7項腫瘤相關抗原自身抗體在不同分期非小細胞肺癌診斷中臨床意義

周 瀟， 鄒 強， 張 巖

1.北部戰區總醫院 全科醫學科，遼寧 沈陽 110016；2.遼寧省康平監獄罪犯醫院，遼寧 沈陽 110000

肺癌是我國及全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，其發病率及病死率在所有惡性腫瘤中位于前列[1]。早期肺癌多無明顯臨床癥狀及體征，患者出現相關癥狀時多數已為晚期。因此，肺癌的早期篩查和診斷對于提高患者的5年生存率尤為重要[2]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的80%，其早期篩查的傳統方法主要是低劑量螺旋CT(low dose computed tomography，LDCT)、肺癌相關腫瘤標記物檢測(CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC)等。LDCT的應用雖然可以降低肺癌的死亡風險[3]，但在肺癌的早期診斷中存在較高的假陽性率，且可能會導致輻射暴露等并發癥出現[4]；傳統的腫瘤標記物檢測敏感度和特異度較低，對于早期NSCLC篩查的臨床意義不大[5]。因此，NSCLC的早期篩查路徑尚待優化。腫瘤相關抗原(tumor-associated antigens，TAA)是腫瘤細胞生長發育過程中表達的蛋白，可通過體液免疫應答產生自身抗體[6]。有研究證實，在肺癌患者的血清中可以檢測到TAA自身抗體，且其表達水平與健康人群存在顯著差異，可應用于肺癌的早期篩查和診斷[7-9]。本研究旨在探討7項TAA(p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE)自身抗體在早期(Ⅰ期和Ⅱ期)[10]和中晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)NSCLC患者中的臨床診斷價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將北部戰區總醫院自2018年1月至2021年12月收治的175例NSCLC患者納入NSCLC組。其中，男性77例，女性98例；Ⅰ期127例，Ⅱ期23例，Ⅲ～Ⅳ期25例。將Ⅰ期和Ⅱ期患者納入Ⅰ期+Ⅱ期組(n=150)，Ⅲ～Ⅳ期患者納入Ⅲ期+Ⅳ期組(n=25)。所有患者均未接受過化療或放療，且經過手術病理診斷并明確分期。另將同期收治的39例肺部良性結節患者納入良性結節組，患者均經過手術病理診斷明確為良性病變；同時，將同期體檢的健康者52例納入健康人群組，入組者均身體各項指標正常，無慢性疾病。回顧性分析各組研究對象的臨床資料。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 采集所有研究對象外周靜脈血5 ml，分離血清后8 h內完成檢測，對于不能及時完成檢測的標本需要-20℃凍存后集中檢測。采用杭州凱保羅生物技術有限公司的ELISA試劑盒，嚴格按照試劑說明書對標本進行檢測。7項TAA自身抗體正常值參考范圍：p53 <13.1 U/ml，PGP9.5<11.1 U/ml，SOX2<10.3 U/ml，GAGE7<14.4 U/ml，GBU4-5<7.0 U/ml，MAGEA1<11.9 U/ml，CAGE<7.2 U/ml。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行處理。偏態分布的計量資料以中位數(四分位數)[M(P25，P75)]表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，兩組間比較采用非參數Mann-Whitney U檢驗；計數資料以例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線和曲線下面積(area under curve，AUC)評價7項TAA自身抗體的診斷效能，并計算敏感度和特異度。7項TAA自身抗體聯合診斷效能通過logistic回歸分析計算出預測值，并通過預測值計算出AUC、敏感度及特異度。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 健康人群組、良性結節組、Ⅰ期+Ⅱ期組、Ⅲ期+Ⅳ期組7項TAA自身抗體水平比較 Ⅰ期+Ⅱ期組、Ⅲ期+Ⅳ期組p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗體水平高于健康人群組，p53、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗體水平高于良性結節組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 健康人群組、良性結節組、Ⅰ期+Ⅱ期組、Ⅲ期+Ⅳ期組7項TAA自身抗體水平比較/M(P25，P75)

2.2 NSCLC組7項TAA自身抗體診斷效能 p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗體單獨檢測診斷NSCLC的AUC均大于0.500，具有診斷效能(P<0.05)。聯合檢測診斷NSCLC的AUC為0.872，大于p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗體單獨檢測(P<0.05)，且具有較高的敏感度和特異度。見表2，圖1。

表2 NSCLC組7項TAA自身抗體診斷效能

2.3 Ⅰ期+Ⅱ期組7項TAA自身抗體診斷效能 p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗體單獨檢測診斷早期NSCLC的AUC均大于0.500，具有診斷效能(P<0.05)。聯合檢測診斷早期NSCLC的AUC為0.853，大于p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗體單獨檢測(P<0.05)，且具有較高的敏感度和特異度。見表3，圖2。

表3 Ⅰ期+Ⅱ期組7項TAA自身抗體診斷效能

2.4 Ⅲ期+Ⅳ期組7項TAA自身抗體診斷效能 p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗體單獨檢測診斷中晚期NSCLC的AUC均大于0.500，具有診斷效能(P<0.05)。其中，p53的AUC高達0.810，且有較高的敏感度和特異度。聯合檢測診斷中晚期NSCLC的AUC為0.971，大于p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗體單獨檢測(P<0.05)，且具有較高的敏感度和特異度。見表4，圖3。

表4 Ⅲ期+Ⅳ期組7項TAA自身抗體診斷效能

3 討論

有研究表明，包括肺癌在內的多種腫瘤患者的血清中可以檢測到針對某些TAA的自身抗體，檢測高風險患病人群血清中是否存在TAA自身抗體對腫瘤進行早期篩查具有臨床意義[7，9，11]。近年來，TAA自身抗體因其較高的特異度和操作安全性，在肺癌的早期臨床篩查及輔助診斷中逐漸受到重視[12]。本研究結果顯示：Ⅰ期+Ⅱ期組、Ⅲ期+Ⅳ期組p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗體水平高于健康人群組，p53、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗體水平高于良性結節組，差異有統計學意義(P<0.05)。這提示，p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗體在NSCLC篩查及良惡性肺結節的鑒別診斷中具有重要的臨床意義。本研究結果還顯示：p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE自身抗體單獨檢測診斷NSCLC的AUC均大于0.500，具有診斷效能(P<0.05)，但單獨檢測的敏感度較低(28.0%～53.7%)，不利于NSCLC篩查；與單獨檢測比較，聯合檢測診斷NSCLC的AUC大幅增大(P<0.05)，且具有較高的敏感度和特異度，表現出更高的診斷效能。本研究中：聯合檢測中晚期NSCLC的敏感度和特異度高達97.9%和92.6%；對于早期NSCLC，聯合檢測的敏感度和特異度也達到了76.0%和90.3%。即7項TAA自身抗體聯合檢測對NSCLC具有較高的輔助診斷價值[13]，對NSCLC的早期篩查也顯示出重要的臨床意義。

綜上所述，7項TAA自身抗體聯合檢測對于NSCLC的輔助診斷及早期篩查具有重要的臨床價值，且其無創、易行，可成為肺癌早期篩查的有效措施，服務于居民健康管理及肺癌的“三早”診療，為改善肺癌預后提供有力支撐。