曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗對HER2過表達乳腺癌患者病灶轉移率及不良反應的影響

劉歡元，郭 丹

（新疆醫科大學附屬腫瘤醫院藥學部，新疆 烏魯木齊 830011）

乳腺癌（Breast Cance，BC）是女性群體中發病率和致死率均排在首位的一種惡性腫瘤。BC 的異質性較高，在生物學上的變化較大，因此亞型不同的BC 患者在癥狀表現、腫瘤復發及療效方面也有著一定的差異。表皮生長因子受體-2（HER2）基因是人體17 號染色體長臂上存在的原癌基因，在腫瘤細胞的轉移中發揮著重要作用。相關的研究顯示，BC 患者中約有20% 的病例存在HER2 過表達現象，而這類患者的腫瘤復發率與病灶轉移率均較高，死亡率也較HER2 正常表達患者更高[1]。曲妥珠單抗是目前臨床上治療HER2 過表達BC 的首選藥物，療效較好。但曲妥珠單抗易引起心血管不良反應，且單用此藥治療已發生腦轉移的BC 療效不佳。此外，少數HER2過表達BC 患者使用此藥后會產生耐藥性，導致其病情控制不佳。帕妥珠單抗是針對HER2 細胞外第2 結構域研制的一種重組人源化單克隆抗體，其作用機制互補于曲妥珠單抗[2]。近幾年，隨著臨床上對于耐藥性、腫瘤復發轉移等相關機制研究的不斷深入，各類用于防控腫瘤復發轉移的藥物越來越多。有學者提出在采用曲妥珠單抗治療HER2 過表達BC 后，再聯合使用帕妥珠單抗開展雙靶治療存在一定的可行性。有研究認為將這兩種藥物聯合使用可發揮協同增效的作用，能提升HER2 過表達BC 患者的治療效果，但由于相關研究還比較少，故該治療方案的臨床療效與安全性均需要進一步驗證[3]。基于此，本文以我院收治的HER2 過表達BC 患者68 例為研究對象，探討曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗對此類患者病灶轉移率及不良反應的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 基線資料

本文的研究對象為2020 年6 月至2021 年6 月期間我院收治的HER2 過表達BC 患者68 例。病例的納入標準：性別為女性；經病理診斷確診為乳腺浸潤性癌；經免疫組化（IHC）檢查或熒光原位雜交（FISH）試驗確認HER2 過表達；實體瘤病灶直徑＞2 cm；完成了知情同意書的簽署。病例的排除標準：對本研究涉及的藥物有禁忌證；有乳房腫物切除手術史；合并有其他惡性腫瘤；病灶已出現遠處轉移；存在精神異常或認知功能障礙，無良好的溝通能力。采用抽簽法將其分為常模組（n=34）和討論組（n=34）。常模組34 例患者的年齡為35 ～78 歲，年齡均值（46.37±2.49）歲；病程為6 個月～5 年，病程均值（2.31±1.39）年；絕經狀況：未絕經20 例，絕經14 例；病理分型：乳腺導管癌24 例，乳腺小葉癌10 例。討論組34 例患者的年齡為34 ～79 歲，年齡均值（46.35±2.51）歲；病程為6 個月～6 年，病程均值（2.35±1.42）年；絕經狀況：未絕經22 例，絕經12 例；病理分型：乳腺導管癌25 例，乳腺小葉癌9 例。兩組患者的基線資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究已獲得我院醫學倫理委員會授權。

1.2 方法

對兩組患者均進行常規化療，方法是：每21 d為1 個化療周期，在1 個化療周期的第1 天，取紫杉醇注射液（生產商：北京協和藥廠；批準文號：國藥準 字H20083786 ；規 格：10 mL:60 mg）155 mg/m2，加入到500mL 濃度為0.9% 的NaCl 注射液（生產商：湖北科倫藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20153227；規格：10 mL:90 mg）中對患者進行靜脈滴注，于1 h 內滴完。在1 個化療周期的第1 天，取卡鉑（生產商：昆明貴研藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20053908；規格：10 mL:50 mg）0.3 g/m2，加入到250 mL 濃度為5% 的葡萄糖注射液（生產商：山西太原藥業有限公司；批準文號：國藥準字H14022066 ；規格：20 mL:10 g）中對患者進行靜脈滴注，于30 ～60 min 內滴完。在此基礎上，常模組患者采用曲妥珠單抗（生產商：美國基因科技公司GenentechInc ；批準文號：進口藥品注冊證號J20170037 ；規格：440 mg/ 瓶）治療，方法是：首次用藥給予曲妥珠單抗8 mg/kg 靜脈滴注，于1.5 h 內滴完，間隔21 d 給藥1 次（即21 d 為1 個療程）。從第3 個療程開始將曲妥珠單抗的用量降至6 mg/kg。討論組患者用曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的用法同上。帕妥珠單抗〔生產商：德國Roche Diagnostics GmbH；批準文號：進口藥品注冊證號S20180029 ；規格：420 mg（14 mL）/ 瓶〕的用法是：首次用藥劑量為840 mg，以靜脈滴注的方式給藥，從第2 個療程開始將用量降至420 mg。兩組患者均持續治療4 個療程。

1.3 療效判定標準與指標觀察

治療后，依據RECIST1.1 標準[4]評價兩組患者的疾病控制情況。評價標準：治療后目標病灶全部消失為完全緩解（CR）；治療后基礎病灶總直徑減少≥30% 為部分緩解（PR）；治療后基礎病灶總直徑增加20% 以上或有新病灶出現為疾病進展（PD）；治療后基礎病灶總直徑減少，但達不到PR 或增加未達PD為疾病穩定（SD）。比較兩組患者治療后的HER2 過表達率、腫瘤復發率及病灶轉移率。治療后，取兩組患者的病理標本，對HER2 的表達情況進行復查，若HER2（3+） 或HER2（2+） 再 次 顯 示HER2（+），則評定為HER2 過表達。比較兩組患者治療期間不良反應的發生率。

1.4 統計學方法

研究數據全部采用SPSS 22.0 軟件分析，計數資料用% 表示，計量資料用±s表示，分別用χ2、t進行差異檢驗，若P＜0.05，提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后DCR 的對比

治療后，討論組患者的DCR 為97.06%，顯著高于常模組患者的79.41%（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者治療后DCR 的對比[例（%）]

2.2 兩組患者治療后HER2 過表達率、腫瘤復發率及病灶轉移率的對比

治療后，討論組患者的HER2 過表達率和病灶轉移率均低于常模組患者（P＜0.05）；兩組患者的腫瘤復發率相比無明顯差異（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療后HER2 過表達率、腫瘤復發率及病灶轉移率的對比[例（%）]

2.3 兩組患者治療期間不良反應發生率的對比

兩組患者治療期間不良反應的發生率相比無明顯差異（P＞0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療期間不良反應發生率的對比[例（%）]

3 討論

BC 是女性群體最常見的一種惡性腫瘤，一直以來都嚴重威脅女性的身心健康與生命安全。相關的研究顯示，HER2 過表達與BC 的病理、生理學有著密切的相關性，是BC 典型的生物標志物。近年來隨著單克隆HER2 靶向抗體的研發，HER2 過表達BC 患者的臨床預后逐步得到改善[5]。原癌基因HER2 是一型跨膜酪氨酸生長因子受體，此基因主要表達于人類胚胎發育期，在多個組織器官的生長發育中均有參與，而在正常組織中則以單拷貝形式存在，表達水平極低。例如，在正常的乳腺細胞中，HER2 主要顯示為陰性或呈低水平表達，但在20% ～30% 的BC 當中，HER2 則呈現異常擴增或過度表達，且其表達水平與BC 的發生、發展及預后均密切相關，同時該指標還能為BC 患者的藥物治療方案提供指導[6]。相關的研究顯示，在BC 中，HER2 和雌孕激素受體的表達水平呈負相關的關系，這主要是因為癌細胞中酪氨酸蛋白激酶的活性持續處于較高的狀態，無需內分泌調節，因此雌孕激素的受體表達顯示為陰性。疾病進展速度快、復發轉移率高、對化療藥物有明顯的耐藥性、化療緩解時縮短及生存率較低等均是HER2 過表達BC 的主要特點。HER2 擴增與蛋白過表達均與BC的轉移、治療及預后密切相關，即HER2 表達水平越高，則BC 患者的腫瘤體積越大、淋巴結轉移風險越高、病理分期越晚。采取科學有效的治療方案，對BC 患者的HER2 表達進行有效控制，對其疾病治療與預后改善均有著至關重要的意義[7-8]。曲妥珠單抗是當前最典型的一種定向單克隆抗體類藥物，此藥進入人體后可選擇性對HER2 細胞的外部分產生作用，阻斷HER2 介導的信號轉導通路，同時還能降低細胞膜中HER2 蛋白的濃度，促進HER2 受體蛋白降解，且直接參與抗血管生成，從而對腫瘤細胞的生長進行強效抑制，誘導腫瘤細胞快速凋亡[9]。目前已有研究證實，對于HER2 過表達的BC 患者采用曲妥珠單抗與化療聯合治療可進一步增加其無進展生存期與總體生存期。但也有研究顯示，曲妥珠單抗易引起心血管不良反應，且其對已發生腦轉移的BC 療效不佳，還有一部分HER2 過表達BC 患者用藥后會產生耐藥性，從而導致其病情進展，預后不佳[10]。帕妥珠單抗則是一種更新型的定向單克隆抗體藥物，其作用機制與曲妥珠單抗有著明顯的差別。曲妥珠單抗主要通過與跨膜結構域結合，對HER2 二聚化進行抑制；而帕妥珠單抗則能直接結合二聚化結構域，對HER2 及其他HER 家族相關的受體異源二聚化進行抑制，在HER家族其他復合物形成的過程中發揮擾亂作用，其療效優于曲妥珠單抗。這兩種藥物均可對抗體依賴細胞介導的細胞毒性產生誘導作用。國外的研究顯示，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯合應用能發揮HER2 雙重阻斷作用，可將其作為晚期HER2 過表達BC 患者的一線治療方案。有學者經過持續3 年的臨床試驗證實，雙靶治療（帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗）可有效降低BC患者的腫瘤復發率與病灶轉移率，且其不良反應的發生風險并未明顯增加[11]。

本研究的結果顯示，治療后，討論組的DCR 為97.06%，顯著高于常模組的79.41%（P＜0.05）；治療后，討論組的HER2 過表達率和病灶轉移率均低于常模組（P＜0.05）；治療期間，討論組不良反應的發生率（35.29%）與常模組的（26.47%）相比無明顯差異（P＞0.05）。這與馬善義等[12]的研究結果基本一致。提示HER2 過表達BC 患者采用曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療后其疾病的控制效果較為理想，可有效降低HER2 過表達率與病灶轉移率，且不良反應較少，治療的安全性高，值得臨床推廣。但由于本研究的樣本量較小，隨訪時間較短，因此可能導致研究結果出現偏倚，今后還需加大樣本量、延長隨訪時間，進行更為深入的探討與研究。