EGFR、ALK雙突變非小細胞肺癌1例

宋鵬程 祝曉娜 高祥敬 鞠莎 李飛

1青島大學附屬威海市中心醫院呼吸與危重癥醫學科，威海 264400；2青島大學附屬威海市中心醫院健康管理中心，威海 264400

病例資料

1、病史

患者，女，64歲，因“胸悶、喘憋1月余”于2021年11月23日就診于威海市中心醫院，入院前行胸部CT（圖1）：考慮右肺上葉占位并多發肺內轉移，結合臨床建議進一步檢查。右側胸腔積液、右肺下葉肺不張，注意復查。左肺上葉多發磨玻璃結節，注意復查。左肺下葉肺大泡。縱隔淋巴結腫大。門診收住呼吸內科，既往否認高血壓、糖尿病、冠心病等病史。

圖1 肺腺癌患者2021年11月23日入院前胸部CT。A為肺窗，B為縱隔窗

本研究經威海市中心醫院倫理委員會審批通過（LL-2022-093）。

2、入院查體

體溫36.5℃，脈搏65次/min，呼吸13次/min，血壓133/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，精神一般，右肺呼吸音低，左肺呼吸音清，雙肺未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，無雜音，腹軟，無壓痛、反跳痛，雙下肢無水腫。

3、輔助檢查

血清肺腫標：血清糖類抗原-125（CA125）48.1 U/ml，細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）4.25 μg/L；行胸腔閉式引流，胸水肺腫標：癌胚抗原5.89 μg/L，血清CA125為377.0 U/ml，CYFRA21-1為5.29 μg/L。胸水脫落細胞學檢查提示：有核細胞數偶見排列紊亂、染色質粗、可見核仁、胞漿有黏液大泡的細胞，考慮為癌細胞。

2021年11月25日胸部CT增強（圖2）：考慮右肺上葉惡性腫瘤（胸膜來源不除外）并肺內及胸膜轉移。右側胸腔積液引流術后減少、右肺下葉部分膨脹不全減輕。考慮右肺下葉炎癥。左肺多發磨玻璃結節同前相仿，注意隨訪復查。左肺下葉肺氣囊。縱隔及右側肺門、右側心膈角、右側腋窩多發腫大淋巴結。

圖2 肺腺癌患者2021年11月25日胸部CT增強（胸腔閉式引流后）。A為肺窗，B為縱隔窗

4、治療過程

于2021年11月26日行CT引導下肺穿刺活檢，病理提示：（右肺）穿刺活檢浸潤性肺腺癌，低分化（實性型）。免疫組化：TTF-1（+）、NapsinA（+）、Syn（-）、CgA（-）、CK5/6（+）、P40（-）、Ki67陽性率10%～20%。患者診斷右肺腺癌，于2021年12月2日給予胸腔注射順鉑，另給予止吐、降壓、抗炎解痙平喘、頭孢米諾抗感染等治療。完善基因檢測。等待基因檢測結果期間于12月11日再次給予順鉑40 mg。胸腔化療，12月12日給予順鉑40 mg d1、2聯合培美曲塞二鈉0.8 g d1化療。

表1結果提示表皮生長因子受體（EGFR）和間變淋巴瘤激酶（ALK）雙突變，12月19日口服埃克替尼125 mg tid聯合阿來替尼600 mg bid，2022年1月3日復查胸部CT（圖3）：對比前片（2021年11月23日）右肺上葉多發結節灶較前減少、減小。右側胸腔包裹性積液較前減少，右肺下葉部分肺組織受壓減輕，縱隔及右側心膈角見多發腫大淋巴結較前減小。

圖3 肺腺癌患者2022年1月3日治療后胸部CT。A為肺窗，B為縱隔窗

表1 肺腺癌患者基因檢測結果

5、不良反應及治療

口服藥物約1周后周身出現輕度皮疹，主要于日光下出現，后逐漸加重（圖4A）。于2022年1月6日因“發熱、周身皮疹”再次入院。入院后給予左氧氟沙星抗感染、甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎、氯雷他定抗過敏等治療。考慮靶向藥物的皮膚不良反應，給予靜滴甲潑尼龍40 mg qd（1月6日至8日），80 mg q12h（1月9日至11日上午）、40 mg q12h（1月11日下午至12日），40 mg qd（1月13日至15日），患者癥狀逐漸好轉（圖4B），于1月15日出院。

圖4 肺腺癌患者皮疹治療前（A）、后（B）

6、出院后治療及隨訪

患者出院后繼續應用埃克替尼125 mg tid聯合阿來替尼600 mg bid，并配合抗過敏藥物口服，未再出現明顯的皮疹，于2022年3月29日再次復查胸部CT（圖5），提示對比前片（2022年1月3日）右肺上葉片狀高密度影較前減小，右側胸腔積液較前減少，右肺下葉部分肺組織受壓減輕，縱隔及右側心膈角多發腫大淋巴結較前減小。

圖5 肺腺癌患者2022年3月29日復查胸部CT。A為肺窗，B為縱隔窗

討論

根據目前數據統計，肺癌依然是臨床上最常見和病死率最高的惡性腫瘤之一［1］，75%～80%的肺癌為非小細胞肺癌。在非小細胞肺癌中的肺腺癌亞型中，EGFR和ALK基因突變發生的概率最高［2］，在亞裔肺腺癌患者中，EGFR基因的發生概率高達50%，ALK融合基因突變的概率為5%～8%［3］。由于這2個基因突變在免疫治療上的效果欠佳，所以很多靶向藥物圍繞這2個基因突變進行研發。分子靶向治療是目前非小細胞肺癌最熱門研究的領域之一，EGFR+ALK是非小細胞肺癌最重要的2個驅動基因，早期研究認為是獨立的分子事件，相互排斥，但不斷有EGFR和ALK雙突變的病例或小樣本研究報道［4］。該患者為比較罕見的EGFR和ALK雙突變，其臨床病理特點還不很清楚，我們對于該患者在基因檢測結果回報前首先進行了順鉑胸腔化療及順鉑聯合培美曲塞靜脈化療1次，待基因檢測結果回報后給予一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）埃克替尼聯合二代TKI阿來替尼治療，并且患者復查胸部CT顯示腫瘤病灶縮小，達到了臨床部分緩解［5］。但靶向藥物出現了皮疹不良反應，對此我們進行了及時的治療并且取得了比較好的治療效果。

TKI皮疹不良反應［6］包括斑丘疹、痤瘡樣皮炎、紅斑、丘疹樣皮疹、瘙癢性皮疹和斑狀皮疹等表現。處理與預防：大多數EGFRi及ALKi所致的皮疹不良反應樣是可防、可控、可逆的。對輕-中度不良反應，可采取綜合防治措施，如生活方式調整及藥物干預等措施，提高患者的生活質量，而無需調整靶向藥物的劑量或中斷治療從而影響抗癌效果；對于重度不良反應，應系統用藥改善癥狀，必要時減量或暫停抗腫瘤靶向治療，待皮疹改善后考慮是否調整抗癌方案［7］。

最新的數據表明，非小細胞肺癌患者中，同時存在EGFR突變和ALK融合突變的占比僅為1.3%～1.6%。分子遺傳學分析顯示，肺癌具有高異質性［8］，雙基因突變共存的現象可能與腫瘤高異質性有關。究其原因：（1）腫瘤組織的不同細胞可能出現不同的基因突變；（2）腫瘤組織的同一個細胞可能出現不同的基因突變；（3）腫瘤組織的原發灶和轉移灶可能出現不同的基因突變。EGFR與ALK基因雙突變共存非小細胞肺癌患者的靶向治療藥物選擇策略尚無定論。同時不同的患者2種基因突變的比例也是完全不一樣的，因此每例患者的用藥反應也可能不一樣［9］。姚梅宏等［10］回顧性分析2 803例肺腺癌患者的基因檢測（ARMS法）結果顯示，EGFR突 變率為52.98%（1 485/2 803），EML4-ALK突變 率 為5.82%（163/2 803），其中6例患者EGFR與ALK雙突變，占比0.21%。由于其雙突變概率微乎其微，目前對EGFR和ALK基因雙突變共存患者治療尚缺乏大型臨床數據支持，有許多問題有待思考和進一步研究，比如應用靶向藥物的先后順序、EGFR和ALK-TKIs雙藥及抗腫瘤血管生成藥物聯合使用是否可能達到更佳療效等［11］。本文中該患者在聯合應用一代TKI埃克替尼及二代TKI阿來替尼治療后，達到部分緩解，這說明EGFR和ALK-TKIs雙藥聯合應用對于EGFR和ALK基因雙突變共存患者治療是有效果的，雖然在治療過程中出現皮疹不良反應，但經過積極治療不良反應得到了明顯改善，并未顯著影響患者腫瘤的治療，在患者隨后的治療隨訪中繼續應用EGFR和ALK-TKIs雙藥聯合未再出現明顯的不良反應，且復查胸部CT腫瘤病灶得到了進一步的縮小。