抗結核藥物常見臨床不良反應分析應對措施研究

王鳳娟

（平涼市第二人民醫院，甘肅 平涼 744000）

結核病是目前最為古老的一種慢性傳染性疾病，為全球性衛生問題，嚴重威脅人類健康[1]。目前治療結核病主要以抗結核為主，其中利福平、異煙肼、鏈霉素等藥物為治療結核病的一線藥物，通過規范化的治療，目前結核病已可被較好控制[2]。但是抗結核藥物可引起的一系列不良反應為臨床制定治療方案時需考慮的問題，也是目前增加社會經濟負擔，使患者反復住院及醫患矛盾加深的主要因素[3]。另外，因不良反應導致藥物減量、停藥等情況的發生，可增加患者出現耐藥的風險。故，為減少結核菌耐藥，有效緩解病情，本研究分析抗結核藥物常見不良反應并探究其應對措施，以期為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料

選取于2018 年11 月—2020 年7 月在平涼市第二人民醫院確診的642 例結核患者，單純肺結核性胸膜炎155 例，肺結核合并結核性胸膜炎213 例，單純肺結核241 例，其他類型結核33 例；年齡18～68歲，平均年齡（46.42±3.78）歲；男356 例，女286 例。納入標準：（1）所有患者入院后均進行組織病理學、病原學及影像學檢查，符合《中國結核病防治規劃實施工作指南》（2008 版）[4]結核病相關診斷標準；（2）患者均進行常規肝腎功能、乙肝病毒5 項、血常規等檢查，且均在正常范圍內；（3）患者臨床資料完善。排除標準：（1）合并肝腎功能不全、病毒性肝炎患者；（2）存在神志異常、癲癇等精神疾病患者；（3）合并造血系統疾病患者。

1.2 抗結核藥物

目前治療結核病的一線抗結核藥物為：鏈霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平及異煙肼等藥物，具有以下特征：①半衰期相對較長；②與二線抗結核藥物相比，副作用較小；③抗菌活性相對較強，療效好；④能夠將在慢速及快速繁殖期的結核分枝桿菌快速殺滅。臨床應用較廣的二線抗結核藥物包括利奈唑胺、氯法齊明、環絲酰胺、卷曲霉素、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺、阿米卡星、氟喹諾酮類等。多在患者對一線藥物耐藥時或一線藥物治療失敗時使用二線藥物，較一線藥物副作用更多。

1.3 方法

初治者，前兩個月空腹頓服利福平（規格：0.15 g；批準文號：國藥準字H44 020771；生產企業：廣東華南藥業集團有限公司）0.45 g∕次，飯后頓服乙胺丁醇（規格：0.25 g；批準文號：國藥準字H44 020758；生產企業：廣東華南藥業集團有限公司）0.75 g∕次，異煙肼（規格：100 mg；批準文號：國藥準字H31 020495；生產企業：上海信宜藥廠有限公司）0.3 g∕次，吡嗪酰胺（規格：0.25 g；批準文號：國藥準字H44 020947；生產企業：廣東臺城制藥股份有限公司）1.5 g∕次，2次∕d。后4 個月，飯后頓服0.3 g 異煙肼，空腹頓服0.45 g 利福平。復治者，前兩個月飯后0.75 g 乙胺丁醇、0.3 g異煙肼，空腹頓服0.45 g利福平，吡嗪酰胺飯后口服1.5 g∕次，2 次∕d。后6 個月，空腹頓服利福平0.45 g、飯后異煙肼0.3 g。

1.4 統計學分析

計數資料以率（%）表示，行卡方（χ2）檢驗，若P＜0.05，表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 抗結核藥物的主要不良反應

機體適應階段過后，一些輕微的不良反應不需進行特殊處理即可自行消退，或僅需對癥處理及治療中斷；但是也有一些不良反應較為嚴重，可能會危及患者生命，應立即停藥。目前，經國內外學者研究，一線抗結核藥物主要包括皮疹∕過敏反應、肝損害、胃腸反應、腎損害、耳毒性、關節痛∕高尿酸血癥、血液系統損害及神經系統反應等[2]。二線藥物主要以過敏反應、肝損害及胃腸反應較為常見，常見者包括阿米卡星引起的腎損害，對氨基水楊酸、丙硫異煙肼引起的肝損害及胃腸反應，利奈唑胺引起的骨髓抑制，環絲氨酸、氟喹諾酮類引發的中樞神經毒性等，見表1。

表1 抗結核藥物主要不良反應

2.2 不良反應發生率

642 例使用抗結核藥物的患者中有145 例（22.59%）出現不良反應，其中肝功能異常患者121例（18.85%），胃腸道反應患者116例（18.07%），過敏反應患者65 例（10.08%），血液系統異常患者42 例（6.54%），骨關節損害患者36例（5.61%）。

2.3 抗結核藥物不良反應影響因素

抗結核藥物發生不良反應與年齡、飲酒史、肝病史、初治療類型有關（P＜0.05），而與性別無關（P＞0.05），見表2。

表2 抗結核藥物不良反應影響因素（n，%）

2.4 以多因素Logistic 回歸分析影響抗結核藥物不良反應發生的因素

以年齡（≥60 歲=1，＜60 歲=0）、飲酒史（有=1，無=0）、肝病史（有=1，無=0）、治療類型（初治=1，復治=0）為自變量，行Logistic 回歸分析，結果顯示，≥60歲、有肝病史、有飲酒史、初次治療為影響抗結核藥物不良反應發生的重要危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 以多因素Logistic回歸分析影響抗結核藥物不良反應發生的因素

3 討論

本研究發現，642 例使用抗結核藥物患者中有145 例（22.59%）患者出現不良反應，其中肝功能異常患者121 例（18.85%），胃腸道反應患者116 例（18.07%），過敏反應患者65 例（10.08%），血液系統異常患者42 例（6.54%），骨關節損害36 例（5.61%）。與張競美研究一致[5]，抗結核藥物治療結核病后，不良反應發生率為29.54%，其中以肝損害24.96%的發生率最高。提示，抗結核藥物引發的不良反應以肝功能損害最為常見，其次為胃腸道反應及過敏反應。本研究針對臨床常見不良反進行分析并探究積極應對措施。

3.1 肝損害

抗結核藥物引發的不良反應以肝損害最為常見，且易造成嚴重后果。肝損傷在開始治療的平均16 周出現，能夠發生于整個用藥過程中。國際指南將轉氨酶大于正常上限3 倍，或高于正常上限5 倍，無臨床癥狀即可定義為肝損害，也是吡嗪酰胺、利福平、異煙肼等一線抗結核藥物主要不良反應，其中以吡嗪酰胺導致的肝損傷最高[6]。二線藥物中，對氨基水楊酸、丙硫異煙胺已被明確具有肝損害，而氟喹諾酮類藥物引發的肝損害較少。為避免肝損害的出現，應對患者進行肝功能監測，如果出現一過性輕度升高，可不調整藥物，繼續監測。對于有基礎肝病患者，不宜使用吡嗪酰胺；利福平導致肝損害患者，應以利福噴丁替換利福平治療。若肝損害持續加重，應立即停藥，并給予保肝治療。

3.2 胃腸道反應

抗結核藥物可導致不同程度的腹脹、腹瀉、上腹不適、惡心、嘔吐等胃腸道反應，最易出現在早期用藥時[7]。但是應注意，胃腸道反應也有可能是肝損害的前驅癥狀。一線抗結核藥物利福平、吡嗪酰胺，二線抗結核藥物氟喹諾酮類、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺等最易導致胃腸反應。隨著用藥時間延長，大多患者出現的胃腸反應可自行消退或減輕，一般無需停藥，也可通過改變用藥時間、途徑，給予止吐、抑酸藥物對癥處理。如果癥狀嚴重，影響進食營養及用藥依從性時需停用。

3.3 過敏反應

皮疹是過敏反應中最易識別，也是最常見的癥狀。若出現輕微皮疹或瘙癢，可給予抗組胺治療，不停藥，且密切觀察皮疹情況；若癥狀進一步發展，應立即停藥，盡早給予糖皮質激素聯合抗組胺藥物、預防感染、加強全身支持及減輕局部癥狀等治療[8]。國內臨床實踐證明，利福平致敏最為常見，故可將其放在最后試用；由利福平導致的過敏反應如果再次使用可能引發致死性過敏反應[9]。

4 結語

除上述常見不良反應外，還可能導致神經系統損害、高尿酸血癥、耳∕腎毒性、代謝異常等不良反應，需在臨床工作中及時辨別、加強監管。輕癥患者可僅給予對癥處理，癥狀多可自行消退；嚴重毒性反應出現，甚至可能使重要器官出現不可逆損傷患者，應給予及早停藥，并積極治療。本研究還發現，抗結核藥物發生不良反應與年齡、飲酒史、肝病史、治療類型有關，進一步行Logistic回歸分析，結果顯示，≥60歲、有肝病史、有飲酒史、初次治療為影響抗結核藥物不良反應發生的重要危險因素。故，應在臨床治療時對≥60 歲、肝病史、飲酒史、初次治療患者多加關注，盡量避免出現不良反應。