發現馬方綜合征一例及其家系分析

吳成斌，王有梅，吳菊萍，張亞芳

（甘肅省武威腫瘤醫院，甘肅 武威 733000）

1 病歷資料

患者女性，31歲，農民，既往體健，因生產二胎后1月出現氣短、胸悶、心悸等癥狀，活動后癥狀加重，并伴有夜間陣發性呼吸困難，端坐呼吸、心悸加重，繼而出現咳嗽、咳嗽時伴有白色泡沫樣痰，無咯血、無粉紅色泡沫樣痰。于2017年2月以“圍產期心肌病”收入。患者既往無高血壓病、糖尿病，無心律失常、心絞痛、心力衰竭等心臟病病史及相關癥狀，體力活動無受限。入院體格檢查：脈搏：110 bpm，呼吸：28 bpm，血壓100/60 mmHg，頸靜脈無怒張，雙肺可聞及散在濕啰音，以雙肺底為重。叩診心界擴大，心率110 bpm，心音低鈍，主動脈瓣區可聞及全舒張期嘆氣樣雜音。患者瘦高體型，手足細長，關節松弛，拇指征（4指壓在拇指握拳時，拇指指端露出手掌的尺側）陽性，腕征（以拇指與食指握對側手腕，食指可以與拇指重疊）陽性（圖1），腹部未查及異常。雙下肢輕度凹陷性水腫。心電圖檢查示：竇性心動過速，偶發房性早搏，偶發室性早搏，左心室肥厚，ST-T改變（圖2）。查心臟彩超見：EF：38%，升主動脈及動脈竇顯著增寬（最寬處約73 mm），左心增大，左室前后徑（D/S）78/63 mm，左室橫徑（D/S）81/69 mm,左室長徑（D/S）76/68 mm。進一步檢查主動脈CTA發現主動脈竇部顯著增寬，左心擴大（圖3—圖4）。實驗室檢查：腦鈉肽定量測定（NT-proBNP）：2 510.20 pg/mL，肌鈣蛋白I定量測定（TnI-I）：0.06 ng/mL。電解質：鉀離子測定（K+）：3.3 mmol/L。甲狀腺功能：人甲狀腺過氧化物酶抗體測定（TPOAb）：144.6 IU/mL，促甲狀腺素測定（Tsh）：7.82 uIU/mL。

圖1 腕征陽性

圖2 心電圖

圖3 主動脈CTA三維重建可見主動脈竇瘤樣擴張

圖4 增強CT失狀位，可見主動脈竇瘤樣擴張

入院后給予低流量氧氣吸入，西地蘭強心治療，呋塞米靜脈注射，利尿、減輕心臟容量負荷治療，以及口服醛固酮系統拮抗劑螺內酯，硝酸甘油靜脈微量泵持續泵入（5～10 ug/kg.min），治療3天后患者胸悶、氣短、夜間端坐呼吸癥狀較前略好轉，但活動后仍有氣短、胸悶癥狀。

追問患者家族史發現，家系中已有5位直系親屬，年輕時發生猝死，令我們非常意外，患者及其家屬也從未意識到有家族遺傳病，也沒有醫學相關人員懷疑這個家族有家族遺傳病。我們經過仔細梳理，整理出發生猝死的人員與患者關系以及猝死時間，分別是患者外祖父30歲猝死，患者母親36歲猝死，患者大舅31歲猝死，患者二舅20歲猝死，患者二哥29歲猝死，因為上述死亡患者均為年輕時發生猝死，猝死之前無任何先兆，所以無法提供猝死患者的直接死亡原因，但是可以排除外傷、自殺、他殺、中毒等死亡原因。另外，該家族中患者有2位姑姑，1位表弟，患有眼疾，視力欠佳，自認為是高度近視，但未行進一步檢查，所以具體診斷不祥。之后我們根據患者提供的情況，繪制了該患者的家系圖（圖5）。根據患者的癥狀、體征、輔助檢查及其家族史，診斷該患者為馬方綜合征，并因此發現了一個馬方綜合征高猝死風險的家系。患者進一步完善外顯子芯片捕獲加高通量測序檢測發現FBN1外顯子突變，確診為馬方綜合征后，在北京某醫院行外科Bentall手術（主動脈根部替換術）治療，手術順利，圍手術期無嚴重并發癥，術后1周好轉出院，術后隨訪至今，患者恢復良好，勞動力無受限，心臟癥狀未見逐漸加重。并告知患者長期隨診的必要性，且按時規律服用糾正心衰、抗凝治療，定期復查心臟彩超，了解心臟功能。建議患者定期復查凝血功能試驗，避免出血、血栓栓塞風險的發生。建議其直系親屬做高通量測序檢測FBN1基因突變并長期隨訪，盡可能做到早發現、早治療；指導其家系成員優生優育，減少或盡可能避免馬方綜合征患兒的出生。

圖5 家系圖

2 討論

馬方綜合征（Marfan syndrome，MFS）是一種遺傳性結締組織病，為常染色體顯性遺傳疾病，循證醫學統計，大約90%的馬方綜合征是由FBN1基因突變引起[1]。目前人類基因突變數據庫（HGMD）中馬方綜合征已被收錄上千種突變。MFS的突變包括單個堿基改變所致的錯義或無義突變、插入或缺失突變、剪切區突變。由于FBNl基因比較大，沒有集中的突變位點，突變可發生在整個基因的任意區域，高通量測序技術（二代測序）可高效快速發現外顯子水平上的遺傳改變，是目前FBN1基因突變主要檢測方法。FBN1基因定位于15q21.1區域，基因全長235 kb，含65個外顯子，編碼原纖維蛋白-1（FBN1），FBN1是由2 871個氨基酸殘基組成的糖蛋白，糖蛋白是構成細胞外微纖維的主要蛋白，FBN1基因突變會影響微纖維的結構和功能，并可以導致以骨骼、眼、心血管三大系統為主的不同臨床表型病變[2]。該患者以及其家系中，骨骼、眼、心血管三大系統的不同臨床表現、體征均有體現。該家族中患者有2位姑姑，1位表弟，患有眼疾，視力欠佳，考慮為馬方綜合征眼部受累；該患者以心臟相關癥狀就診，心臟彩超、主動脈CTA發現主動脈嚴重結構改變，并且最終行心臟外科手術治療。馬方綜合征導致猝死最主要的原因就是心臟、大血管結構病變，其病變所致心血管相關病理改變主要是彈力纖維斷裂所造成的主動脈中層囊性變與主動脈壁薄弱，隨著時間推移，病情的逐漸進展，可進一步導致主動脈瘤或夾層破裂而致患者猝死[3]。隨著對該病的認識不斷提升，馬方綜合征的診斷標準也在不斷演化，目前主要依據2010年修訂版Ghent-2標準，該標準主要根據乏氏竇處的主動脈根莖、Z評分、晶狀體脫位、系統評分、晶狀體脫位綜合征、二尖瓣脫垂、二尖瓣脫垂綜合征、家族史等各項綜合評判，另外需要注意的是在馬方綜合征診斷標準的演進過程中，從主要根據臨床表現的1988 年柏林方案到1996年的Ghent-1方案[4]，再到2010年修訂版Ghent-2標準[5]，FBN1基因突變在該病診斷中的重要性不斷提升。因此，我們可以看出，基因檢測技術的飛速發展，在遺傳性疾病診斷中的價值越來越高。

3 結論

馬方綜合征會嚴重影響患者生存質量，部分患者會導致猝死，威脅患者生命安全，所以，一旦發現、確診馬方綜合征，需要盡早、規范治療。首先，存在早期累及心血管系統的患者，應重視心血管相關病變,其保守治療常通過β 受體阻滯劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）降低血壓、減輕心臟結構重塑，進而延緩主動脈擴張的進程[6-7]。但隨著患者的年齡增長，大動脈擴張不斷加重，會出現主動脈夾層及主動脈瘤破裂等引發患者猝死的嚴重并發癥，故該類患者應定期行心臟彩超及主動脈CTA檢查，嚴密隨訪，對于有外科手術指征的病人，應積極手術干預[8]。Bentall手術及胸腹主動脈替換術是該類患者常用外科手術術式，Bentall手術是治療馬方綜合征伴主動脈根部瘤的有效方法[9-10],Bentall手術是指應用帶有人造心臟瓣膜的人造血管做主動脈瓣和升主動脈置換術，并將左、右冠狀動脈開口移植于人造血管根部側孔，又稱復合帶瓣管道手術。本研究中該患者查體主動脈瓣區可聞及全舒張期嘆氣樣雜音，心臟彩超及主動脈CTA均提示左心擴大，升主動脈及主動脈竇顯著增寬（最寬處約73 mm）。超聲心動圖提示主動脈瓣關閉不全伴重度返流，EF：38%，左室前后徑（D/S）78/63 mm，左室橫徑（D/S）81/69 mm，左室長徑（D/S）76/68 mm。故該患者更適合Bentall手術[11]。中國醫學科學院常謙等[12]研究馬方綜合征合并胸腹主動脈瘤的手術治療發現，馬方綜合征組患者較非馬方綜合征組更年輕，有家族史者更多，胸腹主動脈替換術后2組5 年生存率無明顯差異，馬方綜合征組再干預率明顯高于非馬凡綜合征組，這說明對于馬凡綜合征患者，心血管病變術后仍需密切隨訪，并及時二次干預[13]。

本研究因1例以心力衰竭為主要癥狀就診的患者，根據其體征及相關骨骼、心血管系統檢查表現初步確診為馬方綜合征，進而通過外顯子芯片捕獲加高通量測序檢測發現FBN1外顯子突變，從而發現了一個存在多位年輕猝死患者家族史的家系，最終揭開了這個家族中多位患者發生猝死的謎底。進行家系分析，該患者外祖父考慮為顯性純合子患者，其2子3女均患病，其中3人發生猝死。其患病子女所孕育的子女患病率分別為：50%、0%。且該家族每一代均有人患病，符合顯性遺傳的特點。本研究不足之處在于家族中其他成員是否患有該病還有待基因測序進一步明確。但因為經濟原因，未行相關檢查。馬方綜合征許多癥狀隨著年齡的增加逐漸出現，許多患者早期未出現癥狀或者癥狀不典型，隨著年齡增加表型逐漸明顯。對于本先證者家族中有癥狀者及癥狀尚未突顯者，均需嚴密隨訪，發現心血管異常如：主動脈擴張、主動脈根部瘤、胸腹主動脈瘤等，及時干預，對改善其預后及延長生存期有重要意義。