考慮病毒DNA核衣殼和細(xì)胞細(xì)胞感染的HBV感染模型的閾值動(dòng)力學(xué)研究①

劉利利， 王洪剛， 李雅芝

1.山西大學(xué) 復(fù)雜系統(tǒng)研究所，太原 030006； 2.山西大學(xué) 數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院，太原 030006；3.黔南民族師范學(xué)院 數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)院，貴州 都勻 558000

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球約有20億人口感染乙型肝炎病毒(HBV)，而我國(guó)是HBV感染的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)[1-2]．HBV感染及其相關(guān)治療費(fèi)用給國(guó)家合作醫(yī)療和醫(yī)保資金帶來(lái)巨大的支付壓力，給國(guó)家、社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]．為深入理解細(xì)胞水平病毒感染過(guò)程的感染機(jī)制及動(dòng)力學(xué)行為，傳染病模型得到發(fā)展并成為研究傳染病傳播及防控過(guò)程的一個(gè)有力工具．

基于HBV病毒感染的機(jī)制，文獻(xiàn)[4]首次提出HBV病毒感染模型，結(jié)果顯示該模型能夠很好地?cái)M合慢性HBV攜帶者使用不同劑量的藥物(Lamivudine)后體內(nèi)病毒水平的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)．健康肝細(xì)胞被細(xì)胞外部游離態(tài)的HBV病毒顆粒感染后成為感染細(xì)胞，這種感染方式稱(chēng)為“細(xì)胞-病毒”感染．眾所周知，HBV病毒顆粒主要由內(nèi)部核酸和蛋白質(zhì)外殼構(gòu)成，核酸在病毒內(nèi)部稱(chēng)為核心，蛋白質(zhì)外殼包裹在核酸周?chē)纬闪艘職ぃ诵暮鸵職ず戏Q(chēng)核衣殼．核衣殼中包含了HBV的遺傳分子，直接影響著病毒顆粒的濃度水平．文獻(xiàn)[5]將病毒DNA核衣殼視為單獨(dú)倉(cāng)室，建立并研究了具有病毒DNA核衣殼的HBV感染模型的穩(wěn)定性問(wèn)題．研究表明，在HBV感染者體內(nèi)，感染細(xì)胞接觸健康細(xì)胞時(shí)會(huì)釋放大量的病毒，引起健康細(xì)胞的感染，這種感染方式稱(chēng)為“細(xì)胞-細(xì)胞”感染[6]．文獻(xiàn)[7-8]考慮了“細(xì)胞-細(xì)胞”感染的HIV病毒動(dòng)力學(xué)模型，并對(duì)其動(dòng)力學(xué)行為進(jìn)行了研究．但鮮有文獻(xiàn)考慮“細(xì)胞-細(xì)胞”感染對(duì)HBV感染模型的影響．文獻(xiàn)[9]指出肝細(xì)胞增殖有助于肝細(xì)胞恢復(fù)，進(jìn)而文獻(xiàn)[10]提出健康肝細(xì)胞以Logistics生長(zhǎng)規(guī)律產(chǎn)生．因此，有必要提出一個(gè)具有普遍性的增長(zhǎng)率函數(shù)刻畫(huà)健康肝細(xì)胞的產(chǎn)生和清除．

結(jié)合以上討論，本文將基于健康肝細(xì)胞的一般增長(zhǎng)率，并考慮細(xì)胞-細(xì)胞感染方式，建立具有病毒DNA核衣殼和細(xì)胞-細(xì)胞感染的HBV感染模型進(jìn)行研究．

1 模型建立

考慮到健康肝細(xì)胞的一般增長(zhǎng)率和細(xì)胞-細(xì)胞感染方式，建立如下具有病毒DNA核衣殼的HBV感染模型：

(1)

其中：T，I，D和V分別代表健康肝細(xì)胞、 被感染的肝細(xì)胞、 含有病毒DNA核衣殼和血液中自由病毒顆粒的濃度； 健康肝細(xì)胞被病毒顆粒感染后以速率β1成為感染肝細(xì)胞， 健康肝細(xì)胞和被感染細(xì)胞接觸后以速率β2被感染；δ表示感染肝細(xì)胞的自然死亡率； 感染細(xì)胞死亡后以速率θ釋放出病毒DNA核衣殼； HBV DNA核衣殼以速率δ清除并且以速率α合成新的病毒顆粒； 病毒顆粒的自然死亡率是c． 以上所有參數(shù)均為正數(shù)．f(T)表示健康肝細(xì)胞的增長(zhǎng)率函數(shù)， 該函數(shù)是光滑且連續(xù)的， 滿(mǎn)足下面的條件

(I) ?T0>0，使得f(T0)=0并且f(T)(T-T0)<0，T≠T0．

2 解的正性和有界性

引理1模型(1)具有非負(fù)初值的任意解在[0，∞)上是唯一的、非負(fù)且一致最終有界的．

證由文獻(xiàn)[11]的相關(guān)理論可以直接得到模型(1)的解是唯一存在的． 應(yīng)用微分方程理論中的常數(shù)變易法， 得到模型(1)具有非負(fù)初值時(shí)的解都是非負(fù)的． 下面將證明模型的解是一致最終有界的．

定義一個(gè)新變量W(t)=T(t)+I(t)． 將W(t)關(guān)于t求導(dǎo)， 得到

其中γ=min{b，δ}．

綜上所述， 可以得到模型的解是一致最終有界的． 證畢．

由引理1， 可以得到模型(1)的可行域?yàn)?/p>

Γ={(T，I，D，V)： 0

3 平衡點(diǎn)的存在性

定義模型(1)的基本再生數(shù)

其中：RTV表示一個(gè)病毒顆粒在其存活時(shí)間內(nèi)接觸健康肝細(xì)胞并產(chǎn)生新感染肝細(xì)胞的數(shù)量，RTI表示一個(gè)感染肝細(xì)胞在其存活時(shí)間內(nèi)接觸健康肝細(xì)胞后產(chǎn)生的新感染細(xì)胞的數(shù)量．

定理1模型(1)總是存在一個(gè)無(wú)病毒感染平衡點(diǎn)E0=(T0，0，0，0)． 如果R0>1， 除了E0， 模型(1)還存在唯一的病毒感染平衡點(diǎn)E*．

證顯然， 無(wú)病毒感染平衡點(diǎn)E0=(T0，0，0，0)總是存在． 病毒感染平衡點(diǎn)滿(mǎn)足下面的關(guān)系式

定義

下面證明存在唯一的T*使得g(T*)=1成立． 由于函數(shù)g(T)關(guān)于T是單調(diào)遞增且g(0)=0，g(T0)=R0．所以根據(jù)連續(xù)函數(shù)的介值定理， 當(dāng)R0>1時(shí)， 存在唯一的T*∈(0，T0)， 使得g(T*)=1．因此當(dāng)R0>1時(shí)， 病毒感染平衡點(diǎn)E*是存在且唯一的． 證畢．

4 平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性

4.1 局部穩(wěn)定性

模型(1)的雅克比矩陣為

定理2當(dāng)R0<1時(shí)， 系統(tǒng)(1)的無(wú)病毒感染平衡點(diǎn)E0是局部漸近穩(wěn)定的．

證系統(tǒng)(1)在E0處的特征方程為

(λ-f′(T0))[(λ+δ-β2T0)(λ+α+δ)(λ+c)-αβ1θT0]=0

(2)

定理3當(dāng)R0>1時(shí)， 系統(tǒng)(1)的病毒感染平衡點(diǎn)E*是局部漸近穩(wěn)定的．

證系統(tǒng)(1)在E*處的特征方程為

λ4+A0λ3+A1λ2+A2λ+A3=0

(3)

其中

4.2 全局穩(wěn)定性

定理4當(dāng)R0<1時(shí)， 系統(tǒng)(1)的無(wú)病毒感染平衡點(diǎn)E0是全局漸近穩(wěn)定的．

證定義李雅普諾夫函數(shù)如下：

對(duì)L(t)沿著系統(tǒng)(1)的解關(guān)于時(shí)間進(jìn)行求導(dǎo)， 得到

定理5當(dāng)R0>1時(shí)， 系統(tǒng)(1)的病毒感染平衡點(diǎn)E*是全局漸近穩(wěn)定的．

證定義李雅普諾夫函數(shù)U(t)如下：

U(t)=U1(t)+U2(t)+U3(t)+U4(t)

其中

利用關(guān)系式f(T*)=β1T*V*+β2T*I*， 對(duì)U1(t)沿著系統(tǒng)(1)的解進(jìn)行求導(dǎo)， 得到

(5)

利用關(guān)系式δI*=β1T*V*+β2T*I*， 對(duì)U2(t)沿著系統(tǒng)(1)的解進(jìn)行求導(dǎo)， 得到

(6)

利用關(guān)系式θI*=(α+δ)D*， 對(duì)U3(t)沿著系統(tǒng)(1)的解進(jìn)行求導(dǎo)， 得到

(7)

利用關(guān)系式αD*=cV*， 對(duì)U4(t)沿著系統(tǒng)(1)的解進(jìn)行求導(dǎo)， 得到

(8)

結(jié)合(5)-(8)式， 可以得到

5 數(shù)值模擬

本小節(jié)將結(jié)合MATLAB軟件， 首先對(duì)平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性結(jié)果進(jìn)行數(shù)值驗(yàn)證， 再比較“細(xì)胞-細(xì)胞”感染方式引入后對(duì)感染細(xì)胞和病毒載量的影響． 假設(shè)健康肝細(xì)胞的增長(zhǎng)率函數(shù)滿(mǎn)足函數(shù)f(T)=s-dT， 其中s和d分別表示健康肝細(xì)胞的自然產(chǎn)生率和衰亡率， 參考文獻(xiàn)[12]取值如下s=2.6×107，d=0.01． 由文獻(xiàn)[13]， 模型其他參數(shù)取值為：δ=0.053，θ=150，α=0.87，c=3.8． 假設(shè)β2=1.0×10-12． 各狀態(tài)變量的初值取值為(6.82×108，2.97×108，6.42×1010，0.62×1010)．

首先通過(guò)選取不同的β1對(duì)理論結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證．參考文獻(xiàn)[13]取β1=3×10-13， 計(jì)算得到R0=0.596 3<1． 此時(shí)系統(tǒng)(1)僅有一個(gè)無(wú)病毒感染平衡點(diǎn)E0=(2.6×109，0，0，0)． 由圖1可以觀察到系統(tǒng)(1)的各狀態(tài)變量最終趨向無(wú)病毒感染平衡點(diǎn)， 即E0是全局漸近穩(wěn)定的， 驗(yàn)證了定理4的結(jié)果．參考文獻(xiàn)[14]取β1=1.67×10-12， 計(jì)算得到R0=3.053 1>1． 此時(shí)系統(tǒng)(1)還存在一個(gè)唯一的病毒感染平衡點(diǎn)E*=(8.516×108，3.298 9×108，5.361 1×1010，1.227 4×1010)． 圖2顯示系統(tǒng)(1)的各狀態(tài)變量最終趨向病毒感染平衡點(diǎn)， 即E*是全局漸近穩(wěn)定的， 與定理5的結(jié)果一致．

圖1 當(dāng)R0<1時(shí)，系統(tǒng)(1)各狀態(tài)變量隨時(shí)間的變化圖

圖2 當(dāng)R0>1時(shí)，系統(tǒng)(1)各狀態(tài)變量隨時(shí)間的變化圖

6 結(jié)束語(yǔ)

HBV感染人數(shù)在我國(guó)高居不下，并呈現(xiàn)地方病態(tài)勢(shì)．為深入研究HBV的感染過(guò)程，本文建立了同時(shí)考慮病毒DNA核衣殼和“細(xì)胞-細(xì)胞”感染方式的HBV感染模型，計(jì)算了模型的基本再生數(shù)和平衡點(diǎn)，通過(guò)利用Hurwitz判據(jù)和構(gòu)造Lyapunov函數(shù)分別證明了平衡點(diǎn)的局部和全局漸近穩(wěn)定性，并結(jié)合MATLAB數(shù)值模擬，對(duì)理論結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證．結(jié)果表明“細(xì)胞-細(xì)胞”感染方式的引入，并沒(méi)有改變HBV感染的全局穩(wěn)定性，即病毒總會(huì)存在．但數(shù)值計(jì)算結(jié)果顯示，引入“細(xì)胞-細(xì)胞”感染后，感染細(xì)胞和病毒載量的最終水平會(huì)升高．這說(shuō)明忽略“細(xì)胞-細(xì)胞”感染，會(huì)低估HBV感染細(xì)胞和病毒載量的水平，這一結(jié)果為HBV病毒感染的臨床研究提供了理論支持．