CVVHDF聯合活性炭血液灌流器治療魚膽中毒致多臟器功能障礙綜合癥一例

劉佩華，楊 倩，劉志強，梁 璐

(1.河北大學 研究生學院，河北 保定 071000；2.河北大學附屬醫院 急診科，河北 保定 071000)

魚膽中毒是指進食魚膽后(生服或煮熟)引起的一種急性中毒表現。魚膽毒性成分主要包括膽鹽類、組織胺、鯉醇硫酸酯鈉、氫氰酸等, 吞服后可引起急性中毒表現, 導致消化道、腎臟、肝臟、心臟、凝血、神經系統等多器官功能受損, 嚴重者導致死亡。血液凈化技術成為搶救該類患者的首選。目前鮮有報道連續性靜靜脈血液透析濾過(CVVHDF)聯合活性炭治療魚膽中毒的病例報道。我科收治1名魚膽中毒致多臟器功能衰竭患者，追溯病史，診斷明確，治療及時，患者病情很快穩定，現就該病例結合相關文獻復習報道如下。

1 臨床資料

患者，女，72歲。因“生食魚膽后間斷嘔吐、腹瀉，伴胸悶、氣短8天”于2020年1月26日由外院轉入院。患者自訴魚膽具有清肝明目功效，于入院前8天自服生草魚魚膽1枚，隨后出現嘔吐、腹瀉癥狀，嘔吐物為胃內容物，大便為水樣便，于當地診所，考慮“胃腸炎”，給予輸液治療，癥狀未見緩解，自訴胸悶、氣短，轉至當地醫院，急查生化、凝血、心肌酶等示多臟器功能障礙綜合癥(MODS)(腎臟、肝臟、凝血、代謝)，考慮病情危重，轉至我院。入院查體：體溫36.2 ℃, 脈搏120次/min，呼吸21次/min，血壓184/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。嗜睡，呼之睜眼，對答應題，精神差，鞏膜及皮膚黏膜中度黃染，球結膜輕度水腫。雙下肺呼吸音減低，余部位呼吸音增粗，可聞及細小哮鳴音，未聞及濕性啰音。心律齊，心音低頓，各心臟瓣膜聽診區未聞及雜音。腹平軟，左上腹輕壓痛，余部位無壓痛，無反跳痛及肌緊張，腸鳴音正常存在，雙腎區無叩擊痛。雙下肢無明顯指凹性水腫。四肢肌力正常。既往訴體健。

入院后患者主訴干嘔，上腹痛，伴胸悶、氣短，尿量小于30 ml/24 h。實驗室檢查：血氣分析：pH 7.25，二氧化碳分壓(PCO2)17 mmHg, 氧分壓(PO2) 94 mmHg, 堿剩余(BE )-17.6 mmol/L, 乳酸(Lac)1.1 mmol/L;血常規:白細胞(WBC)15.72×109/L, 紅細胞(RBC)2.97×1012/L, 血紅蛋白(HGB)73 g/L, 血小板(PLT)145×109/L, 中性粒細胞百分比(N% )87.8%; 血脂：總膽固醇(TC)7.68 mmol/L, 甘油三酯(TG)2.76 mmol/L, 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)5.39 mmol/L, 極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)1.02 mmol/L; 電解質:K+6.7 mmol/L, Na+126 mmol/L, CL-87 mmol/L, Ca2+1.39 mmol/L, Mg2+0.96 mmol/L, P 3.71 mmol/L;腎功能、肝功能、凝血功能、心肌酶譜+壞死標記物、血清淀粉酶、脂肪酶及感染相關性標記物均異常(表1～6)。輔助檢查：心電圖：竇速，可見ST-T改變。心臟超聲：左房增大，室間隔及左室振幅彌漫性減低，二尖瓣少量返流，三尖瓣少量返流，肺動脈高壓(44 mmHg)，左心功能減低(左心室射血分數46%)，雙側胸腔積液，右側胸腔可探及液性暗區，深約7.9 cm，距體表2.5 cm，其內透聲可。胸腹CT：雙肺炎癥性病變，右上肺陳舊性病變，縱隔腫大淋巴結，雙側胸腔積液。雙腎改變，胰腺炎征象。診斷為：①MODS(肝臟、腎臟、凝血、代謝、心臟)；②魚膽中毒；③肺部感染 胸腔積液；④胰腺炎；⑤脂質代謝紊亂；⑥貧血(中度)。入院后給予胸腔穿刺術、抗感染、保護胃黏膜、保肝、營養支持、營養心肌、抗氧化、調節免疫、減少胰酶分泌、維持內環境平衡及給予低分子肝素皮下注射抗凝等治療，每日晨監測肝功能及凝血指標，并留置右側股靜脈置管建立血管通路，給予CVVHDF持續72 h，每24 h更換濾器1次，每日均序貫活性炭2 h(采用費森尤斯血濾機，前置換，濾過器Prismaflex M100 set；灌流器Prismaflex ADSOBA 300kit)；第2日患者干嘔、上腹痛、胸悶憋氣癥狀較前好轉；第3日仍訴間斷干嘔，上腹部隱痛，尿量>17 ml/h；第4日患者意識清醒，精神尚可，訴上腹部隱痛，皮膚黏膜黃疸較前減輕，尿量較前明顯增加；第5～6日患者訴上腹部間斷隱痛，已進流食，化驗血淀粉酶及脂肪酶較前明顯下降，心、肝、腎及凝血功能逐漸恢復，進入多尿期；第7日患者病情明顯好轉，家屬要求當地醫院治療，予以辦理出院(住院期間心功能、肝功能、腎功能、血尿淀粉酶變化見表1～6)。住院期間共行3次活性炭及3次CVVHDF治療。出院1月后復查肝腎功能降至正常，心臟超聲射血分數57%；3、6個月及1年隨訪均無異常。

表1 患者入院后心功能變化

表2 患者入院后肝功能變化

表3 患者入院后腎功能及尿量變化

表4 患者入院后凝血功能變化

表5 患者入院后感染相關標記物變化

表6 患者入院后血淀粉酶、脂肪酶變化

2 討 論

早期報道的魚膽中毒病例多源于黔東南少數民族地區，當地盛行生食魚膽“清肺熱、止咳、明目解毒”的習俗，隨后我國以及日本、印度等東南亞地區陸續報道進食魚膽后中毒的病例[1-6]。魚膽具有藥用價值，早在1573年我國醫學著作《本草綱目》中記載“魚膽性寒，味苦”，具有“入通肝膽，開竅于目”功效，不少人認為其對“慢性風濕性關節炎、慢性支氣管炎、高血壓及眼疾”有奇效[7]。研究發現[8-10], 魚膽藥用安全窗小，接近中毒劑量，進食量(無論生熟)>2.59 g，即可引起急性中毒癥狀，且中毒的嚴重程度與魚膽的進食含量呈正相關。進食魚膽后(無論生熟)潛伏期大約為0.5～3 h，早期(5～12 h)表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道急腹癥表現，其中75%～80%患者出現轉氨酶升高伴皮膚黏膜黃疸，常被誤診為胃腸炎。如若治療不及時，短時間內(3～6天內)進展為肝腎功能損傷，誘發MODS，其中以腎功能衰竭最為常見，病發率高達55%～100%，占整個魚膽中毒死因的(91.7% vs 5.85%)[11-12]。此外，少部分患者還合并心肌或神經系統損害[9, 13-16]。

目前已經報道的魚膽中毒病例多為淡水魚類，例如白鰱、鯉魚、草魚、青魚。中毒機制包括魚膽毒素的直接作用和膽汁中毒性成分致毒作用。魚膽汁中毒性成分復雜，主要是膽鹽類、組織胺、鯉醇硫酸酯鈉、氫氰酸等。進食魚膽后，魚膽被胃內消化酶分解，釋放出魚膽內毒素，一方面是魚膽毒素的直接毒作用，魚膽毒素被腸黏膜吸收后，經肝腎代謝，進入血液循環，其中的毒性成分與腸黏膜、心肝腎細胞內的溶酶體及線粒體結合，導致溶酶體裂解，釋放大量的消化酶，破壞氧化還原鏈，線粒體功能障礙，導致細胞大量壞死、組織損傷，引起相應臨床表現。另一方面，魚膽中的毒性成分也發揮著推波助瀾的作用。膽鹽類毒素作為主要成分，其代謝產物促使腎小球濾過膜通透性增加，破壞濾過膜生理屏障，氧化應激反應增加，生物膜損傷，引起心、腎、肝功能損害。組胺作為常見的致敏原，引起毛細血管通透性增加，釋放大量炎性介質，加劇組織間隙水腫和炎性反應，導致病情進一步惡化。氫氰酸干擾氧化還原鏈中細胞色素酶P450活性，阻斷細胞呼吸鏈的電子傳遞，抑制細胞內的氧利用，使得細胞內氧自由基增加，氧化應激反應過度增強，還原型谷胱甘肽消耗增加，引起細胞的氧化性損傷，導致細胞能量代謝不足，造成細胞缺氧壞死[17]。

此外，毒性物質入血后，引起機體應激反應，釋放大量氧自由基、超氧自由基、白介素類、腫瘤壞死因子等，激活補體途徑，引起“瀑布式” 全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，誘發MODS，死亡風險增加[18]。早期胃腸道表現為腸黏膜壞死脫落，胃腸道黏膜屏障功能受損，腸壁水腫，褶皺消失，胃腸吸收功能障礙，腸內菌群失調，內毒素入血，引起嘔吐、水樣便等消化道癥狀，甚至腸源性感染。進展期，肝臟表現為肝細胞大量壞死后轉氨酶、膽紅素升高，膽堿酯酶下降，蛋白合成功能受損，凝血因子合成障礙，引起皮膚黏膜及鞏膜黃疸，肝臟解毒代謝功能受損，凝血功能紊亂，甚至急性肝功能衰竭、肝性腦病。腎臟表現為腎臟上皮細胞明顯水腫以及腎小管局灶性壞死，以近端腎小管上皮細胞為著，引起濾過膜屏障損傷，腎小球濾過通透性增加，大量蛋白丟失，腎小管壞死后重吸收障礙，濾過分數降低，引起腎功能損傷，加劇低蛋白血癥程度。相關文章回顧分析魚膽中毒病例中提示[19]：所有魚膽中毒的患者都出現了腎功能異常，其中有3例進行了腎穿刺活檢，且均證實存在腎小管病變。目前已陸續報道魚膽中毒引起中毒性心肌炎表現[9, 13-14]，機制不明，可能與心肌細胞大量缺氧壞死相關，引起心肌壞死標記物增加，心功能下降，出現類似心肌炎臨床表現，大部分患者隨著毒素的清除，心肌功能可恢復正常。晚期，由于大量細胞損傷、炎性介質或細胞因子浸潤，進展為多器官功能衰竭(MOF)或MODS。

針對以上毒物作用機制，早期發現魚膽中毒患者，應及早予以洗胃、保護胃黏膜、止吐、止瀉等，同時可輔以大劑量糖皮質激素短期沖擊治療，減少毒素經胃腸道吸收入血、抑制組織器官對毒素敏感性、減輕毛細血管高通透性，延緩進展為SIRS及逆轉臟器功能障礙[19]。毒素一旦入血，早期血液凈化干預治療的時間與肝腎功恢復的時間呈正相關[20-21]。對該類患者血液凈化技術主要為血漿灌流和血液透析，血漿灌流機制為通過生物吸附柱吸附循環中的大分子脂溶性毒物(例如膽鹽類，膽酸、牛磺膽酸、鵝去氧膽酸、牛磺去氧膽酸等)，降低與機體內蛋白結合，減輕肝腎功能代謝負荷，從而進一步減少對肝腎功能損傷；血液透析機制主要是針對小分子水溶性毒素如組織胺、鯉醇硫酸酯鈉、氫氰酸等，以及因腎功能損害，濾過分數下降，體內代謝產物(尿酸、肌酐、酚與有機酸等中分子物質)堆積，減輕腎臟負荷，清除體內代謝廢物，維持內環境穩態，糾正電解質紊亂，避免心肝腎功能進一步惡化。研究發現[8, 21-23]，早期血液灌流聯合血液透析效果明顯優于二者單獨使用。部分學者認為[24]，針對以肝功能損害為首發表現的患者，建議首選血漿置換，臨床實際中血漿稀缺且費用高，暫無相關研究報報道；若肝腎功能均損害伴內環境紊亂患者，建議首選血液透析聯合血液灌流。CVVHDF符合生理狀態下腎小球的功能，一方面通過彌散的原理清除體內大量小分子毒素及代謝產物，另一方面利用對流原理清除已與蛋白結合的中、小毒物復合體，同時輸入和人體內環境大致相似的置換液體，不僅有效的清除體內毒物，緩解腎臟代謝壓力，糾正酸堿中毒及電解質紊亂，恢復內環境穩態，改善循環血流動力學穩定性，促進各臟器功能恢復，緩解MODS進展。由于該例患者肝腎功能損傷合并凝血功能異常，采用CVVHDF可及時監測凝血功能調節抗凝劑量降低出血高風險。活性炭吸附柱較樹脂吸附柱具有更大的比表面積(大于1000 m2/g)，采用范德華力可逆性吸附毒素，效率高，容量大[23]。目前鮮有報道CVVHDF聯合活性炭的治療魚膽中毒的病例報道。本案例患者入院時已錯過最佳早期洗胃等干預階段，出現嚴重心肝腎功能損害，進展為MODS，入院后立即開始CVVHDF+活性炭治療，入院后第4～5天，病情好轉，肝腎功能未出現進一步惡化，心肌壞死標志物下降。因此，無論疾病早期或晚期，積極的血液凈化可明顯改善預后及疾病轉歸。

該病例早期已出現明顯消化道癥狀，伴肝功能損害，但未及時給予有效的洗胃、血液凈化技術，導致疾病持續進展，出現MODS，值得我們深思。雖然魚膽中毒在華北地區少見，但不少人仍相信一些民間傳說、以及對食材求鮮的刺激，相信進食魚膽帶來的奇效，也為中毒埋下伏筆。提醒我們：出現急性胃腸道反應伴肝腎功能損害的患者，一定要詳細詢問有無進食毒物史，一旦確診，急需早期干預治療，否則短時間內進展為MODS，增加并發癥、延長住院時間、增加住院花費，甚至出現高死亡率。同時，報道此病例也提醒人們不要輕信一些無科學依據的民間偏方，告誡民眾不要輕易進食魚膽。珍惜生命，遠離魚膽。