柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合撳針對(duì)肝郁化火型腫瘤相關(guān)性失眠的臨床療效研究

莊耿輝，房文錚,2,3

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，福建福州 350122；2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院，福建福州 350025；3.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，福建福州 350122）

腫瘤相關(guān)性失眠（Cancer-related insomnia,CRI），也被稱為腫瘤相關(guān)性睡眠障礙，主要指由于腫瘤相關(guān)原因?qū)е禄颊叩乃邥r(shí)間或睡眠質(zhì)量不能滿足且影響日常生活和社會(huì)功能的主觀體驗(yàn)，在臨床腫瘤診療的過程中，腫瘤相關(guān)性失眠十分常見，以肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤的患者中尤為多見[1]。更有相關(guān)研究報(bào)道，惡性腫瘤患者發(fā)生失眠的比例約為普通人的兩倍[2]。腫瘤性相關(guān)性失眠不僅會(huì)影響患者的日常生活質(zhì)量，還會(huì)直接影響腫瘤治療的療效，長(zhǎng)時(shí)間失眠更是會(huì)間接導(dǎo)致免疫功能下降。上述過程的循環(huán)反復(fù)，不僅對(duì)腫瘤患者的身心健康造成困擾，還嚴(yán)重影響患者們的生活質(zhì)量，更甚者還會(huì)繼發(fā)出現(xiàn)精神類疾病，形成如環(huán)無端的惡性循環(huán)。

近些年來，采取中醫(yī)藥手段治療CRI患者取得良好進(jìn)展，中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)理論認(rèn)為，腫瘤相關(guān)性失眠屬于“不寐”的范疇，以肝郁化火型“不寐”最具有代表性。肝氣主升，體陰而用陽(yáng)，肝失條達(dá)，氣郁化火，則肝火上擾心神則不寐，治法上遵循以平肝潛陽(yáng)為主。柴胡加龍骨牡蠣湯最早出自于東漢醫(yī)圣張仲景《傷寒雜病論》一書中，具有平肝潛陽(yáng)、疏肝解郁之功。

撳針作為皮內(nèi)針療法的一種類型，是古代針刺留針方法的一種延續(xù)與發(fā)展，對(duì)失眠亦具有良好的調(diào)節(jié)作用[3]。撳針與傳統(tǒng)針灸的區(qū)別在于，撳針可以較長(zhǎng)時(shí)間固定埋藏于皮下特定腧穴，給予穴位持續(xù)性的刺激[4]。現(xiàn)階段臨床尚未出現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合撳針治療CRI患者的報(bào)道。本研究旨在探討治療柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合撳針治療肝郁化火型CRI患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年12月～2021年3月就診于聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院的腫瘤科門診及住院的肝郁化火型CRI患者60例，采取隨機(jī)數(shù)字法分為治療組和對(duì)照組各30例。治療組男15例，女15例，年齡37～75（53.57±10.18）歲，病 程3～24（10.43±5.10）月；腫瘤種類分布：食管癌2例，直腸癌5例，結(jié)腸癌2例，胃癌5例，乳腺癌5例，肺癌7例，肝癌2例，淋巴瘤1例，卵巢癌1例；對(duì)照組男13例，女17例，年齡34～73（55.23±10.45）歲，病程3～24（10.53±6.36）月；腫瘤種類分布：食管癌2例，直腸癌4例，結(jié)腸癌3例，胃癌2例，乳腺癌3例，肺癌9例，淋巴瘤1例，卵巢癌2例，鼻咽癌3例，喉癌1例。兩組性別、年齡、病程等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)腫瘤相關(guān)性失眠的診斷依據(jù)《中國(guó)精神科學(xué)會(huì)精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]制定，失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①包括以失眠為唯一的癥狀，涵蓋包括難以入睡、睡眠不深、多夢(mèng)、易醒、早醒、醒后不易再睡、醒后不易再睡、醒后感不適、疲勞或白天困倦。②上述失眠癥狀每周發(fā)生頻率不低于3次且已持續(xù)1個(gè)月，PSQI總分＞7分；③對(duì)患者的日常生活以及功能活動(dòng)造成不良影響。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤相關(guān)性失眠屬于中醫(yī)“不寐”范疇，肝郁化火證型根據(jù)國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中的辨證標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，其癥狀包括：煩躁易怒、胸脅脹痛、頭痛、面紅目赤、口干、尿黃便秘、舌紅苔黃、脈弦數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①病理學(xué)明確診斷惡性腫瘤的患者；②符合CRI的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡在18～80歲，且生存期＞3個(gè)月以上；④治療前PSQI＞7分；⑤過去1個(gè)月內(nèi)無接受針對(duì)CRI的中、西醫(yī)相關(guān)治療；⑥自愿接受治療和簽署知情同意書，可獨(dú)立填寫問卷調(diào)查者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①無明確病理診斷的腫瘤患者；②其他疾病所致的繼發(fā)性失眠；③合并有嚴(yán)重的臟器疾病；④既往有酗酒、吸毒以及濫用藥物史等。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)①不能堅(jiān)持治療，中途由于自身原因或其他原因拒絕接受治療；②臨床治療中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或其他并發(fā)疾病者；③回訪脫失，使臨床觀察指標(biāo)、量表不完善者。

1.6 治療方法

1.6.1 治療組 服用柴胡加龍骨牡蠣湯加減方進(jìn)行治療，每日1劑，早晚分服。具體方藥組成如下：柴胡12g、黃芩9g、生龍骨30g（先煎）、生牡蠣30g（先煎）、梔子9g、淡豆豉12g、夏枯草15g、法半夏10g、桂枝10g、白芍20g、茯苓20g、甘草6g，日服1劑，每劑2袋，在早晚2次溫服，療程共兩周。服藥期間不得服用安神類中藥或鎮(zhèn)靜安眠類西藥。此外同時(shí)配合使用撳針，規(guī)格為0.22mm×1.5mm的一次性撳針(中研太和牌)刺入對(duì)應(yīng)穴位，具體選穴如下：神門（雙側(cè)）、太沖（雙側(cè)）、三陰交（雙側(cè)）；配穴隨證辨證適當(dāng)加減，每周3次，連續(xù)2周，共6次。埋針間隔時(shí)間為48小時(shí)，留針期間需配合按壓所埋穴位每天3～4次。

1.6.2 對(duì)照組 予以艾司唑侖片（常州四藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H32020699，規(guī)格：1mg×100片），每次劑量1 mg，每晚睡前服用1次。連續(xù)2周，共計(jì)14天，治療期間禁止服用其他催眠藥物。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 睡眠質(zhì)量選用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）[7]睡眠質(zhì)量相關(guān)的項(xiàng)目共7項(xiàng)，分別為入睡時(shí)間、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠時(shí)間、睡眠障礙、日間功能障礙、催眠藥物，每個(gè)項(xiàng)目評(píng)分1～3分，量表總分范圍在0～21之間，總分越高說明失眠程度越嚴(yán)重。

1.7.2 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)PSQI減分率=[（治療前總評(píng)分-治療后總評(píng)分）/治療前總評(píng)分]×100%；PSQI總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。療效標(biāo)準(zhǔn)如下：①痊愈：總減分率達(dá)75%以上（包含75%）②顯效：總減分率達(dá)50%以上（包含50%）；③有效：總減分率達(dá)25%以上（包含25%）；④無效：總減分率小于25%以下（不含25%）。中醫(yī)證候評(píng)分中包括煩躁易怒、胸脅脹痛、頭痛、面紅目赤、口干、尿黃便秘、舌紅苔黃、脈弦數(shù)。按癥狀輕重依次計(jì)為0～3分，分值越高，表示癥狀越明顯，其中舌脈不計(jì)入評(píng)分[8]。

2 結(jié)果

2.1 PSQI評(píng)分 治療前，兩組患者的PSQI評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的PSQI評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組治療后的PSQI評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），差值大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1兩組患者治療前后PSQl評(píng)分比較（±s，分）

表1兩組患者治療前后PSQl評(píng)分比較（±s，分）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

組別治療組對(duì)照組例數(shù)30 30治療前15.70±1.42 15.87±1.33治療后7.87±4.00①9.90±3.89①差值7.83±4.10①5.97±4.06①

2.2 PSQI各項(xiàng)評(píng)分 治療前，兩組患者的PSQI各項(xiàng)評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的PSQI各項(xiàng)評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組治療后的睡眠質(zhì)量、睡眠效率、催眠藥物評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2兩組患者治療前后PSQl各項(xiàng)評(píng)分比較（±s，分）

表2兩組患者治療前后PSQl各項(xiàng)評(píng)分比較（±s，分）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

組別治療組對(duì)照組例數(shù)30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后睡眠質(zhì)量2.37±0.49 1.10±1.00①②2.27±0.45 1.73±0.91①入睡時(shí)間2.30±0.47 1.33±0.76①2.37±0.56 1.50±0.82①睡眠時(shí)間2.17±0.38 1.40±0.72①2.33±0.55 1.53±0.82①睡眠效率1.57±0.57 0.27±0.52①②1.30±0.54 0.63±0.56①睡眠障礙2.07±0.25 1.40±0.62①2.13±0.35 1.40±0.56①催眠藥物2.43±0.57 1.00±0.83①②2.60±0.49 1.57±0.82①日間功能障礙2.80±0.41 1.37±0.85§2.87±0.35 1.53±0.82①

2.3 療效 治療組總有效率為83.33%，對(duì)照組總有效率為70.00%；兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組高于對(duì)照組。見表3。

表3兩組療效比較（f，Rˉ，P）

2.4 中醫(yī)證候評(píng)分治療前，兩組患者的中醫(yī)證候評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的中醫(yī)證候評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組治療后的中醫(yī)證候評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05），差值大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s，分）

表4兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s，分）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

組別治療組對(duì)照組例數(shù)30 30治療前13.30±1.68 13.27±1.62治療后5.20±1.35①8.50±1.33①差值8.10±1.88①4.77±1.91①

2.5 不良反應(yīng) 本次臨床研究治療期間，對(duì)照組與治療組均未出現(xiàn)特殊不良反應(yīng)。

3 討論

結(jié)合本次研究結(jié)果我們不難發(fā)現(xiàn)，治療組在改善CRI患者睡眠狀況的療效總體優(yōu)于對(duì)照組，柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合撳針治療肝郁化火型CRI的療效確切。

腫瘤相關(guān)性失眠（CRI）常見的原因主要包括以下以下三類：①腫瘤及其進(jìn)展所致的各種軀體不適（包括疼痛、腹脹、惡心、嘔吐等）；②：腫瘤所致的心理障礙（抑郁、焦慮等）；③其他因素（涵蓋腫瘤患者個(gè)人性格等因素）。有研究證實(shí)[9-10]，CRI與疼痛、疲倦以及精神因素（焦慮、抑郁）等狀態(tài)存在顯著關(guān)聯(lián)，彼此之間還存在著錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，互為因果，嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量。關(guān)于CRI的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。當(dāng)前有研究報(bào)道提示[11]：免疫反應(yīng)參與腫瘤相關(guān)性行為（包括CRI）發(fā)生。例如：免疫炎癥反應(yīng)通過對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌途徑的調(diào)節(jié)，具體涉及關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺）的代謝等功能，直接作用于機(jī)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致睡眠-覺醒周期的改變，進(jìn)而引起失眠的發(fā)生;上述研究還證實(shí)部分細(xì)胞因子（類似TNF、IFN）等與CRI的發(fā)生密切相關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CRI的方法包括藥物治療、心理行為干預(yù)及物理療法，以藥物治療為首選，其作用機(jī)制明確，見效快，短期療效顯著，但長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生依賴性、停藥反應(yīng)、宿醉等毒副反應(yīng)，尤其老年人可產(chǎn)生睡眠障礙或記憶、認(rèn)知障礙等[12]。艾司唑侖是最為常用的一類抗失眠藥物，作用于大腦邊緣系統(tǒng)和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，加強(qiáng)大腦抑制作用，從而達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠的作用，其安全性較高，半衰期短，抗焦慮作用廣泛，但長(zhǎng)期服用易形成耐藥，毒副反應(yīng)明顯。相比之下，中醫(yī)治療在安全性、毒副反應(yīng)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

CRI在中醫(yī)層面可以歸類為“不寐”的范疇，關(guān)于不寐的中醫(yī)病因病機(jī)，虛實(shí)夾雜，虛證常因臟腑失養(yǎng)，陰陽(yáng)失調(diào)，心不藏神，肝不藏魂，而所致不寐；實(shí)證則因肝失條達(dá)，氣郁化火，則肝火上擾心神則所致不寐。CRI病位主要在心，與肝關(guān)系密切。肝郁化火型CRI患者輕者入寐困難或寐而易醒，醒后不寐；重者則徹夜難眠。本次研究結(jié)合房文錚副主任醫(yī)師臨床診療CRI患者的豐富經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為肝郁化火型CRI患者在中醫(yī)治則上調(diào)和陰陽(yáng)，治法上疏肝清熱，安神定志。對(duì)柴胡加龍骨牡蠣湯的原方進(jìn)行加減，去鉛丹、人參、大黃，生姜、大棗；加夏枯草、梔子、淡豆豉、甘草。方中柴胡、黃芩為君藥，兩者一升一降，一透一清，和里解外，疏肝清熱;以生龍骨、生牡蠣為臣藥，發(fā)揮其安神定志、平肝潛陽(yáng)之效。桂枝通達(dá)陽(yáng)郁。白芍益陰斂營(yíng)，桂、芍相合，一陽(yáng)一陰，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)。夏枯草和半夏，取其交通陰陽(yáng)，清熱安神之功效，使?fàn)I衛(wèi)循行有序；梔子配淡豆豉，兩藥相合，一清一解，解郁瀉熱、除煩安神；佐以茯苓健脾安神，再合炙甘草，調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏疏肝養(yǎng)血安神之功。綜述所述，該方既能養(yǎng)肝清熱、亦可寧心安神，標(biāo)本兼顧，調(diào)和陰陽(yáng)，尤為適用于肝郁化火型的CRI患者。且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)[13]，柴胡加龍骨牡蠣湯對(duì)于睡眠的調(diào)節(jié)主要是通過下丘腦-垂體-腎上腺軸和大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)等生理機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。基礎(chǔ)研究表明[14]，睡眠與腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及皮質(zhì)酮（CORT）分泌旺盛有關(guān)，而該方對(duì)血清中的ACTH及CORT濃度具有抑制作用，故可以降低其應(yīng)激水平，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)失眠診治，并且該研究還進(jìn)一步證實(shí)柴胡加龍骨牡蠣湯的抗抑郁作用是通過逆轉(zhuǎn)HPA軸功能實(shí)現(xiàn)的。又現(xiàn)代藥理學(xué)研究[15]，本方中的君藥柴胡與黃芩除了均有抗焦慮抑郁作用外，柴胡的主要成分柴胡皂苷通過抑制機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮其催眠的作用，而黃芩中的黃芩苷具有抗腫瘤、護(hù)肝之效。有相關(guān)研究均證實(shí)，臣藥中的龍骨可以有效提高巴比妥類的催眠率，牡蠣的化學(xué)成分和與龍骨類似，兩藥中所含的少部分氨基酸均發(fā)揮鎮(zhèn)靜安神的作用。同時(shí)有研究報(bào)道[16]梔子、淡豆豉可以降低小鼠腦部神經(jīng)元興奮性實(shí)現(xiàn)催眠作用。此外，茯苓中的茯苓酸、半夏中的半夏醇兼具鎮(zhèn)靜催眠的功效，還兼具有提升免疫功能的作用[17-18]。相關(guān)文獻(xiàn)[19-21]中夏枯草、黃芩、白芍、桂枝、甘草均被證實(shí)有一定的抗腫瘤、抗炎、增強(qiáng)免疫功能的作用。綜上所述，結(jié)合各個(gè)單藥的藥理學(xué)研究不難發(fā)現(xiàn)，該方有利于調(diào)治CRI和抑郁等情緒癥狀。

研究中配合使用撳針治療，撳針療法是集傳統(tǒng)針刺與埋線優(yōu)點(diǎn)于一身，操作上的簡(jiǎn)便廉驗(yàn)，體驗(yàn)上疼痛感輕，不僅有利于減輕恐針患者心理負(fù)擔(dān)，還有助于提高CRI患者的依從性，一定程度上擴(kuò)大該療法的適應(yīng)人群[22]。此外撳針療法還兼具留針時(shí)間長(zhǎng)，持續(xù)性良性刺激，延伸治療總時(shí)長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)，起到強(qiáng)化治療的作用。機(jī)制上撳針通過埋針期間能夠持續(xù)刺激腧穴，促進(jìn)人體氣血經(jīng)絡(luò)的運(yùn)行，激發(fā)人體的正氣，最后達(dá)到治療相關(guān)疾病的效果[4]。而撳針?biāo)x的穴位為神門、太沖、三陰交均為常見體穴，神門是心經(jīng)的原穴，具有養(yǎng)心安神之功；太沖為肝經(jīng)之原穴，有疏肝瀉熱之效；三陰交為肝脾腎之交會(huì)要穴，可調(diào)節(jié)肝脾腎之經(jīng)氣，使得精血藏于肝，攝于脾，養(yǎng)于腎，則心氣下交，神志安寧。

本研究中，柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合撳針的治療組合，集內(nèi)服外治的優(yōu)勢(shì)于一身，在肝郁化火型CRI患者上取得良好的療效，不僅有利于提升睡眠質(zhì)量和睡眠效率，減輕對(duì)催眠藥物的依賴性，改善中醫(yī)癥狀，進(jìn)一步提高腫瘤患者的生活質(zhì)量。此外，該治療組合除了對(duì)肝郁化火型CRI患者睡眠方面起到良好協(xié)同治療作用外，還能夠發(fā)揮其調(diào)節(jié)臟腑功能，平衡陰陽(yáng)的作用。但本研究中關(guān)于該治療組合的具體作用機(jī)制需要進(jìn)一步探究，同時(shí)值得關(guān)注的是在本次臨床研究中存在納入的總樣本量較小，觀察總時(shí)間較短等不足。今后可通過擴(kuò)大樣本總量、延長(zhǎng)觀察時(shí)長(zhǎng)等方式進(jìn)一步改進(jìn)，為臨床治療CRI提供更客觀的臨床依據(jù)。