電針治療化療所致惡心嘔吐Meta分析*

張 韻，裴麗霞，陳 昊，陳 璐，周俊靈，孫建華

（1.南京中醫藥大學附屬醫院，第一臨床醫學院，江蘇南京， 210029；2.南京中醫藥大學附屬醫院，針灸康復科，江蘇南京， 210029；3.南京中醫藥大學針藥結合教育部重點實驗室，江蘇南京， 210023；4.南京中醫藥大學附屬醫院，第二臨床醫學院，江蘇南京， 210029）

隨著全球癌癥發病率和死亡率增高，惡性腫瘤對人類健康的損害也在逐步增大[1,2]。治療癌癥的手段很多，化療是常見且重要的一種。而患者化療后多有一些藥物不良反應，其中近八成會發生惡心嘔吐[3]，稱為化療所致惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV）。CINV會引起患者厭食、營養不良，對治療產生抗拒等，導致預后不良。如今治療CINV的常用藥有:5-HT3受體阻斷劑、NK-1受體阻斷劑以及各種中藥等。但這些藥物可能導致頭痛、厭食、疲勞等副作用[4]。相反，已有臨床研究表明電針可有效抑制5-HT的過度釋放從而有效防治CINV且副作用少[5]，而且可以避免患者出現因難以接受中藥氣味，而加重惡心嘔吐的癥狀。2009年，Cochrane庫系統評估了67種疾病，針灸治療有效的有7種，其中就包括CINV[6]，近年來電針治療CINV的臨床研究逐漸增加，為判斷電針治療CINV是否有效，本研究通過meta分析，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準①研究類型：為隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，不限盲法和分配隱匿，僅納入中、英文文獻。②研究對象：符合腫瘤診斷標準[7]，有化療適應癥，不接受化療時無惡心嘔吐等癥狀，但化療后出現惡心嘔吐，預期生存期超過3個月；年齡18-80歲；身體狀況良好，Karnofsky評分＞60分；無精神疾病。③干預措施：試驗組為電針或電針配合耳穴、基礎治療，其選穴、實施手法、留針時間及療程不限，對照組為基礎治療（地塞米松抗過敏、昂丹司瓊/格拉司瓊止嘔）。④結局指標：主要結局指標為延遲性嘔吐有效率、急性嘔吐有效率；次要結局指標為血清5-HT含量、Karnofsky評分分數。臨床效果評價指標[8]根據國家癌癥研究所制定的常見不良事件評價標準（CTCAE）3.0版本，將惡心嘔吐各自分級。惡心嘔吐等級為0-I級為有效。有效率=（惡心嘔吐程度0級人數+惡心嘔吐程度I級人數）/各組總人數，主要指標為治療有效率，并且有效率分急性嘔吐有效率與延遲性嘔吐有效率，急性嘔吐指化療給藥后24h內發生的嘔吐，延遲性嘔吐指化療給藥后24h后發生的嘔吐（整理數據時以化療后第3天嘔吐發生率為主）

1.2 文獻排除標準①重復發表的文獻。②無法獲取全文。③干預措施為經皮穴位電刺激（非毫針刺入穴位再加電刺激）或電熱針。

1.3 檢索策略 通過Mesh與中文醫學主題詞表（CMeSH）篩選檢索詞的正確表達方式。英文檢索詞 為：“Electoracupuncture，Acupuncture，acupointelectrical stimulation”AND“nausea，Vomiting，Emesis，Naupathia，Lack of appetite”AND“chemotherapy，chemotherapeutic”，中文檢索詞為：“針灸，針刺，毫針刺法，電針，穴位電刺激”AND“惡心，嘔吐，胃腸道反應，消化道反應”AND“化療”，采取主題詞+自由詞結合檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Sciences、中國生物醫學文獻數據庫、知網、維普和萬方數據庫，檢索時限均為：建庫至2020-03-01。

1.4 文獻篩選和資料提取 文獻篩選和資料提取由2名評價員獨立完成，嚴格按照納排標準進行篩選，如有爭議，將與第3名討論決定。對符合的文獻提取資料，內容包括：作者、發表日期、各組樣本數量、腫瘤干預措施(電針波形、穴位、治療頻次時長)、結局指標等。采用The Cochrane Collaboration 2011評估偏移風險，共7個項目。每個分為“高”“低”“不確定”3個風險等級。

1.5 統計學分析 采用RevMan5.3軟件進行meta分析。連續性變量用均數差（MD）或者標準化的均數差（SMD）及其95%CI描述，二分類變量用相對危險度（RR）及其95%CI描述，采用χ2檢驗判斷各納入研究結果間的異質性，I2≤50%為納入研究的文獻無異質性，用固定效應模型（fixed effects model）進行合并分析；I2＞50%為納入研究的文獻具有異質性，用隨機效應模型（randomized effects model）進行合并分析，并用亞組分析、敏感性分析等方法探討可能產生臨床異質性和統計學異質性的原因。采用“倒漏斗”圖分析（Funnel plot analysis）所收集的臨床研究資料的分布形態，判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 首次檢索到1594篇，其中包括知網245篇，萬方432篇，維普159篇，CBM266篇，PubMed178篇，web of Sciences 186篇，Cochrane Library128篇，經過篩選最終納入15篇中文文獻。具體流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻基本特征15篇文獻共納入1494名患者，治療組727人，對照組767人。其中2篇[14][20]為多中心隨機對照實驗，單純電針干預治療的有2[10,17]篇，電針+標準西藥治療有11[9,11,13,14,16,18-23]篇，電針+耳穴貼壓1[15]篇，電針+耳穴貼壓+標準西藥1[12]篇。文獻具體特征見表1。治療組干預方式有電針、電針+西藥、電針+耳穴貼壓、電針+耳穴貼壓+西藥、對照組干預方式為西藥治療、電針假穴+西藥治療、假穴淺刺無電針＋西藥治療。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 文獻的偏倚風險評估結果15篇文獻均隨機分組，其中8篇[10,11,14,16-18,20,23]文獻采用隨機數字表法或者統計分析軟件隨機；3篇[14,20,23]使用密閉信封，1篇[17]為攤開的隨機數字表；因針刺的特殊性，無法做到盲患者與施試者，所以只能盲評價者，其中有2篇[14,20]為第三者評價盲；3篇[14,17,20]報道患者脫落及隨訪情況，并且脫落不超過20%。

圖2 納入文章偏倚風險評價

圖3 納入文章偏倚風險所占比例

2.4 Meta分析結果

2.4.1 電針治療延遲性嘔吐的有效率 在納入研究的15篇文獻中，所有文獻均報道了電針治療延遲性嘔吐的有效率（N=15），異質性檢驗χ2=17.51（P=0.23，I2=20%），選 擇 固 定 效 應 模 型，MD=1.40，95%CL[1.28,1.52]，合并效應量檢驗Z=7.57，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組治療延遲性嘔吐的有效率高于對照組，提示電針治療能提高延遲性嘔吐的臨床有效率。結果見圖4。

圖4 電針治療延遲性嘔吐有效率的森林圖

2.4.2 電針治療急性嘔吐的有效率 在納入研究的15篇文獻中，4篇文獻報道了電針治療急性嘔吐的有 效 率（N=4），異 質 性 檢 驗χ2=5.97（P=0.11，I2=50%），選擇固定效應模型，MD=1.03，95%CL[0.92,1.16]，合并效應量檢驗Z=0.52，兩組間差異沒有統計學意義（P＞0.05），試驗組治療急性嘔吐的有效率與單純西藥治療相比無明顯差異。結果見圖5。

圖5 電針治療急性嘔吐有效率的森林圖

2.4.3 電針治療后血清5-HT的含量 在納入研究的15篇文獻中，3篇文獻報道了電針治療后血清5-HT的含量變化（N=3），異質性檢驗χ2=2.61（P=0.27，I2=23%），選擇固定效應模型，MD=-0.37，95%CL[-0.69,-0.06]，合并效應量檢驗Z=2.30，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），電針輔助治療后血清5-HT的含量顯著低于單純西藥治療。結果見圖6。

圖6 血清5-HT含量的森林圖

2.4.4 電針治療后KPS評分 在納入研究的15篇文獻中，5篇文獻報道了電針治療后KPS評分的變化（N=5），異質性檢驗χ2=12.68（P=0.01，I2=68%），存在明顯臨床異質性，結果見圖7。故根據電針取穴不同，進行亞組分析，3篇為穴組，2篇為膈俞單穴。電針穴組，異質性檢驗χ2=0.56（P=0.76，I2=0%），選擇固定效應模型，MD=3.96，95%CL[1.85,6.08]，合并效應量檢驗Z=3.68，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），電針穴組治療提高KPS評分效果優于基礎治療，電針膈俞，異質性檢驗χ2=0.75（P=0.39，I2=0%），選擇固定效應模型，MD=12.28，95%CL[8.03,16.53]，合并效應量檢驗Z=5.66，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），電針膈俞單穴治療提高KPS評分效果優于基礎治療，并且電針膈俞單穴比電針穴組治 療 后KPS評 分 提 高 的 更 多，組 間P＜0.05，I2=91.5%，組間有明顯差異，說明取穴的不同亦會影響患者KPS評分。結果見圖8。

圖7 KPS評分的森林圖

圖8 KPS評分亞組分析的森林圖

2.4.5不良反應分析 共有4篇文獻描述針刺相關不良反應發生情況，不良反應發生率均為0。治療前后檢查對比心電圖、血常規及肝腎功能，針刺組與對照組相比無明顯差異。

2.4.6 敏感性分析 對納入的15篇文獻中電針治療延遲性嘔吐的有效率進行敏感性分析，發現張興[9]、李巧林[21]、王小寅[22]、徐妍[23]這4篇文獻針灸取穴與其余11篇文獻有所區別，可能對異質性影響較大，去掉這4篇文獻之后，對剩余11篇文獻進行異質性檢驗，結果顯示不存在異質性（I2=0%，P=0.59），排除之后，選擇固定效應模型，MD=3.22，95%CI=[2.48，4.18]，合并效應量檢驗Z=8.80，P＜0.01，差異有統計學意義，提示電針輔助治療延遲性嘔吐比單純西藥治療更加有效，與排除之前的合并結果一致，敏感性較低，因此，meta分析結果穩固可信，結果見圖9。

圖9 電針治療延遲性嘔吐有效率的敏感性分析

2.4.7 發表偏倚 電針治療延遲性嘔吐有效率的發表偏倚通過漏斗圖展示，各研究散點的分布不對稱，故存在一定的發表偏倚，結果見圖10。

圖10 電針治療延遲性嘔吐有效率的發表偏倚

3 討論

近年來，研究腫瘤治療引起嘔吐的機制發現，嘔吐形成與神經遞質相關，包括：5-HT、多巴胺等。電針結合了古代針刺與現代科技，研究表明，電針可有效抑制5-HT的過度釋放從而防治CINV[5],且有文獻認為電針等強刺激效果優于針刺等弱刺激[26]，且電針有更長的刺激持續時間，近年來電針治療CINV的臨床研究也逐漸增加，但檢索發現，暫且未有單獨分析電針這的系統綜述，多是概述各種針灸方式結果，并未歸納具體結論，或是納入文獻異質性較高，缺乏循證醫學證據支持，其療效缺乏說服力，本研究通過meta分析，更客觀的認識電針治療CINV的療效，為臨床服務。

近幾年的嘔吐機制研究的相關文獻以及指南肯定了5-HT在CINV中的重要性，所以將5-HT作為結局指標的文獻較新，數量較少；而急性嘔吐與延遲性嘔吐的區分也是2013年指南更新后強調的，因此，文獻雖然少，但本研究也將其納入作為結局指標。

本研究結果顯示，電針輔助治療CINV在總有效率上更有優勢，特別是延遲性嘔吐，其有效率至少可以提高28%。延遲性嘔吐發生發展時間較長，在化療后2-5天內減少嘔吐次數、減輕惡性程度，可以大大減輕患者的胃腸負擔，減少對化療的抗拒，提高生活質量。嘔吐會受到神經遞質及其受體影響，而與急性嘔吐密切相關的是5-HT[3]，雖然本研究中電針在急性嘔吐的控制上無明顯優勢，但能降低化療后血清5-HT含量，故電針在急性嘔吐的治療上仍有著較好發展前景。使用化療藥物會對細胞造成損傷進而消耗身體能量，使病人疲倦,肢體乏力等，而KPS評分側重于評估病人日常生活自理能力，間接反映出病人的體力及精神狀況，因此，電針比單純西藥治療更能改善患者的體力及精神狀況，給下一次化療提供更好的機體狀態。不同的取穴KPS評分提高在3.96-12.28不等，部分療效較好方案甚至可以使患者提高一個KPS等級，使患者更能耐受化療給人體帶來的損害。對于久病或平素體虛無法長期耐受化療者有著重要意義。在電針安全性評估中，未出現針刺相關不良反應，相對安全。

但本研究也存在一定的局限性，主要在于：①針灸雖在國際上逐漸被認可，但國外研究依舊較少，因此無法全面評價其療效。②納入文獻中樣本量普遍較小，存在隨機方法、盲法及分配隱藏不明確，未描述失訪脫落等問題。③本研究納入文獻多是陽性結果，可能存在發表偏倚。④納入的部分結局指標較新，文獻量較少。

綜上，電針輔助治療能有效控制延遲性嘔吐，對治療急性嘔吐有較好的應用前景，并能提高患者對化療損害的耐受力，且價格低廉、副作用較少，在治療化療后惡心嘔吐方面有臨床推廣價值。