腦肽節(jié)苷脂聯(lián)合尼莫地平治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血合并腦血管痙攣的臨床效果＊

宋啟星 朱飚 劉保國(guó) 鄭建橋 張心佟 張龍 田碩

腦血管痙攣（CVS）是動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，不僅可導(dǎo)致腦組織缺血、腦功能損害等不良結(jié)局的發(fā)生，也是aSAH患者致死致殘的重要因素[1]。在臨床治療方面，尼莫地平是目前公認(rèn)的治療aSAH并發(fā)CVS的常用藥物，其可通過(guò)穿透血-腦脊液屏障而發(fā)揮控制腦血管痙攣的作用[2]。近年來(lái)，腦肽節(jié)苷脂在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用效果逐漸獲得了認(rèn)可，尤其在急性腦梗死[3]、阿爾茨海默病[4]、重度顱腦損傷[5]等方面取得了良好的療效。已有研究證實(shí)，腦肽節(jié)苷脂不僅具有促進(jìn)腦組織新陳代謝的功能，同時(shí)有助于促進(jìn)腦組織神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化等作用[6]。本研究選取了2020年1月-2021年12月在粵北人民醫(yī)院治療的94例aSAH合并CVS患者為研究對(duì)象，探討了應(yīng)用腦肽節(jié)苷脂聯(lián)合尼莫地平治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在2020年1月-2021年12月，選取在粵北人民醫(yī)院治療的94例aSAH合并CVS患者為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合aSAH的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)臨床診斷、影像學(xué)檢查確診；②存在CVS癥狀，如消化道反應(yīng)、意識(shí)障礙等；③臨床資料完整；④發(fā)病至就診時(shí)間＜72 h；⑤依從性良好。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病；②存在全身性急、慢性感染；③非本地區(qū)常住人口；④合并心肌梗死或肝腎功能嚴(yán)重不全；⑤對(duì)本研究用藥過(guò)敏；⑥近期或正在參與其他臨床試驗(yàn)。編號(hào)后按照隨機(jī)抽簽的方式分為對(duì)照組（n=47）和觀察組（n=47）。對(duì)照組中，男28例，女19例；年齡31～76歲，平均（59.64±9.23）歲；發(fā)病至就診時(shí)間4～39 h，平 均（10.53±3.09）h；Hunt-Hess分級(jí)：Ⅰ級(jí)17例，Ⅱ級(jí)21例，Ⅲ級(jí)9例。觀察組中，男25例，女22例；年齡28～72歲，平均（58.57±9.86）歲；發(fā)病至就診時(shí)間 3～35 h，平均（9.85±2.74）h；Hunt-Hess分級(jí)：Ⅰ級(jí)15例，Ⅱ26例，Ⅲ級(jí)6例。兩組上述基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或患者家屬對(duì)治療方式及相關(guān)注意事項(xiàng)知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

兩組均給予血糖血壓控制、防感染、絕對(duì)臥床、顱內(nèi)降壓、糾正休克、并發(fā)癥預(yù)防、止血、抗癲癇等治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予尼莫地平（生產(chǎn)廠家：濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030306，規(guī)格：10 mg/50 ml）治療，將 50 ml尼莫地平持續(xù)靜脈泵入，4～6 ml/h，連續(xù)治療14 d。觀察組給予腦肽節(jié)苷脂（生產(chǎn)廠家：吉林天成制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H22026457，規(guī)格：2 ml×6支）聯(lián)合尼莫地平治療，其中尼莫地平給藥方式、劑量、療程等均與對(duì)照組一致，將12 ml腦肽節(jié)苷脂注射液與250 ml 0.9%氯化鈉溶液充分混合后進(jìn)行靜滴，1次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后，經(jīng)臨床檢查可見(jiàn)血流恢復(fù)正常，且患者神經(jīng)功能與治療前比較明顯改善，判定為顯效；治療后，臨床檢查可見(jiàn)血流基本恢復(fù)正常，且患者神經(jīng)功能與治療前比較有所改善，判定為有效；治療后，患者病情無(wú)改善，判定為無(wú)效[8]?？傆行?顯效率+有效率。（2）比較兩組治療前后昏迷程度。采用格拉斯哥昏迷量表評(píng)分（GCS），從睜眼、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)三個(gè)維度進(jìn)行評(píng)估，其中睜眼分為4個(gè)層級(jí)，計(jì)1～4分，語(yǔ)言分為5個(gè)層級(jí)，計(jì)1～5分，運(yùn)動(dòng)分為6個(gè)層級(jí)，計(jì)1～6分，該量表分值范圍3～15分，得分越高昏迷程度越輕，15分表示無(wú)昏迷，13～14分為輕度昏迷，9～12分為中度昏迷，3～8分為重度昏迷[9]。（3）采用多普勒超聲檢查兩組治療前后大腦前動(dòng)脈、中動(dòng)脈及后動(dòng)脈的平均血流速度。（4）比較兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)，包括內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白介素-8（IL-8）。（5）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、血壓降低、頭暈頭痛、皮疹。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療總有效率為91.49%（43/47），高于對(duì)照組的76.60%（36/47），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 昏迷程度

兩組治療前昏迷程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后昏迷程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組昏迷程度比較[例（%）]

2.3 平均血流速度

治療前，兩組大腦前、中、后動(dòng)脈平均血流速度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組大腦前、中、后動(dòng)脈平均血流速度較治療前均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組大腦前、中、后動(dòng)脈平均血流速度比較[cm/s，（±s）]

表3 兩組大腦前、中、后動(dòng)脈平均血流速度比較[cm/s，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 大腦前動(dòng)脈 大腦中動(dòng)脈 大腦后動(dòng)脈治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=47） 110.89±8.25 95.43±7.12* 103.91±7.74 93.60±7.24* 76.41±6.57 64.88±5.35*觀察組（n=47） 109.45±8.77 86.06±7.48* 102.56±7.38 85.83±6.89* 75.24±6.82 58.16±5.71*t值 0.820 6.220 0.865 5.330 0.847 5.888 P值 0.414 0.000 0.389 0.000 0.399 0.000

2.4 生化指標(biāo)

治療前，兩組生化指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組ET-1、VEGF、TNF-α及IL-8水平較治療前均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組生化指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組生化指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 ET-1（pg/ml）VEGF（ng/ml）TNF-α（ng/ml）IL-8（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=47） 131.74±12.28 102.55±9.48* 209.50±19.85 151.28±14.65* 0.68±0.25 0.34±0.15* 3.81±0.97 2.33±0.74*觀察組（n=47） 129.94±13.16 95.62±9.13* 211.36±20.17 140.35±13.67* 0.71±0.21 0.23±0.11* 3.74±0.92 1.82±0.65*t值 0.686 3.610 0.451 3.740 0.630 4.054 0.359 3.550 P值 0.495 0.001 0.653 0.000 0.530 0.000 0.720 0.001

2.5 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（17.02% vs 12.77%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

通常而言，aSAH合并CVS患者動(dòng)脈瘤鄰近的腦組織損傷嚴(yán)重，可進(jìn)一步導(dǎo)致遲發(fā)性腦缺血的發(fā)生，最終引發(fā)意識(shí)功能障礙、神經(jīng)功能損傷甚至肢體偏癱等癥狀。此外，也有學(xué)者指出，CVS的發(fā)生是aSAH患者致死、致殘的最主要的因素，如何防治aSAH后CVS對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要[10]。尼莫地平主要是通過(guò)阻滯鈣離子內(nèi)流來(lái)發(fā)揮緩解顱內(nèi)平滑肌收縮的作用，進(jìn)而解除血管痙攣。但在實(shí)際臨床工作中，由于尼莫地平半衰期較短，治療CVS的效果仍然不佳，也正是因?yàn)槿绱?，越?lái)越多的學(xué)者致力于探討尼莫地平聯(lián)合其他藥物治療CVS的效果[11-12]。腦肽節(jié)苷脂的主要藥理作用在于促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化，修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞。吳群強(qiáng)等[13]研究指出，腦肽節(jié)苷脂可顯著促進(jìn)缺血性腦梗死患者神經(jīng)功能、認(rèn)知功能的恢復(fù)，改善患者預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），且觀察組治療后昏迷程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。由此可見(jiàn)，與尼莫地平單一用藥相比，腦肽節(jié)苷脂聯(lián)合尼莫地平治療aSAH合并CVS的效果更為顯著，有助于改善患者意識(shí)障礙，這可能與腦肽節(jié)苷脂和尼莫地平聯(lián)合用藥的協(xié)同增效有關(guān)。王明洋等[14]研究也指出，腦肽節(jié)苷脂可通過(guò)促進(jìn)腦組織血液循環(huán)和能量代謝促進(jìn)腦損傷患者神經(jīng)功能恢復(fù)，改善意識(shí)障礙。另外，本研究中，治療后，兩組大腦前、中、后動(dòng)脈平均血流速度較治療前均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示腦肽節(jié)苷脂聯(lián)合尼莫地平可有效改善aSAH合并CVS患者腦血流速度，這在沈杰等[15]研究中也有所體現(xiàn)。

aSAH合并CVS的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚無(wú)研究詳細(xì)闡述，但已有學(xué)者指出CVS的發(fā)生可能與血管內(nèi)皮功能損傷、炎癥反應(yīng)、血管神經(jīng)反射及細(xì)胞凋亡等因素相關(guān)[16]。臨床認(rèn)為，在諸多因素的刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌與調(diào)節(jié)血管張力、控制血管生長(zhǎng)等有關(guān)的血管活性物質(zhì)[17]。而當(dāng)血管內(nèi)皮功能受損時(shí)，血管可能發(fā)生異常收縮甚至痙攣，進(jìn)一步引發(fā)CVS的發(fā)生。除此之外，有學(xué)者指出，aSAH患者血管外壁在紅細(xì)胞裂解產(chǎn)物釋放的氧合血紅蛋白作用下容易引起白細(xì)胞募集、浸潤(rùn)及活化，導(dǎo)致一系列的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，最終引發(fā)CVS[18]。由此可見(jiàn)，血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)均與aSAH并發(fā)CVS有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組ET-1、VEGF、TNF-α及IL-8水平較治療前均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示腦肽節(jié)苷脂聯(lián)合尼莫地平可有效改善aSAH合并CVS患者血管內(nèi)皮功能，降低炎癥因子水平。另外，筆者還觀察到，兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明腦肽節(jié)苷脂和尼莫地平聯(lián)合用藥并不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，腦肽節(jié)苷脂聯(lián)合尼莫地平治療aSAH合并CVS的效果顯著，有助于改善患者意識(shí)障礙和血管內(nèi)皮功能，降低炎癥因子水平，且安全性良好，值得臨床實(shí)踐推廣。