以尿崩癥為首發表現的肺腺癌垂體轉移1例

楊嘉欣，葉建紅，田曉娜，余啟馨，李志臻

(1.廣州中醫藥大學第八臨床醫學院研究生，廣東 佛山528000；2.佛山市中醫院，廣東 佛山528000；3.鄭州大學第一附屬醫院 內分泌科，河南 鄭州450052)

垂體轉移芽腫性炎1例并瘤首見于1857年L.Benjamin的報道[1]。神經垂體受腫瘤病灶損害，引起分泌精氨酸加壓素(AVP)的大細胞神經元受損，導致AVP產生缺乏[2]，此為中樞性尿崩癥。垂體轉移瘤(PM)是一種相對罕見的惡性疾病，早期識別和尋找原發腫瘤病灶對延長患者生存期和提高生活質量至關重要。現報道1例此類患者的診治經歷，并結合文獻加以復習。

1 臨床資料

患者男，45歲，因“甲狀腺乳頭狀癌術后1年，口渴、多飲1月”入院。飲水量15-20 L/日，伴心煩、夜尿6-8次，喜飲冷水，無發熱咳嗽、無咳痰咯血、無頭痛及視力障礙、無尿急尿痛、無多食、無體重減輕等。既往無嚴重顱腦外傷史和神經病史。入院檢查生命體征穩定，營養情況良好，正常面容，頸部可見一長約8 cm術后瘢痕，全身淺表淋巴結未觸及，心肺腹和神經系統檢查均無明顯異常。輔助檢查：血常規、大便常規、電解質、凝血功能、甲狀旁腺素、ACTH-COR節律均屬正常；腫瘤標志物：CA19-9 73.95 U/ml(0.01-37 U/ml)、CA242 35.84 IU/L(0-17 U/ml)。TG 0.75 μg/L(3.5-77 μg/L)；TSH 0.06 μIU/mL(0.27-4.2 μIU/mL)；fT411.02 pmol/L(11.50-22.70 pmol/L)；胰島素樣生長因子302.40 ng/mL(101-267 ng/mL)；糖化血紅蛋白6.2%(見表1)。尿滲透壓217 mosm/Kg(600-1000 mosm/Kg)；血滲透壓301 mosm/Kg(290-310 mosm/Kg)；尿比重1.005(1.015-1.025)。臨床上，尿崩癥的定性診斷可依靠常規劑量的去氨加壓素實驗性治療來鑒別。此例患者在禁水10小時后復查尿滲透壓230 mosm/Kg；血滲透壓300 mosm/Kg；尿比重1.010。尿滲透壓無顯著升高，未超過血漿滲透壓，尿比重也未達到1.015。患者在禁水至5000 ml時煩躁不適，并拒絕繼續禁水，遂口服醋酸去氨加壓素片(彌凝)50 μg q8h，再次檢查尿滲透壓升至455 mosm/Kg；血滲透壓281 mosm/Kg(見表2)；尿量較前明顯下降，尿崩癥好轉，因此考慮中樞性尿崩癥(CDI)。甲狀腺彩超顯示：左頸部IV區域多發異常淋巴結腫大。131I全身顯像加斷層融合顯像示：雙頸Ⅵ區及縱隔多發淋巴結、雙肺多發小結節、左肺上葉前段軟組織結節未攝碘，疑惡性病變。進一步完善肺穿刺切片檢查和免疫組化研究，切片檢查的病理結果顯示腺癌，免疫組化研究顯示：CK7(+),TTF-1(+),NapsinA(+),SP-A(-),TG(-),PD-1(-),PD-L1(-),Ki-67(約5%+)，提示肺原發腺癌。腫瘤全身斷層顯像符合肺癌，考慮縱隔、左肺門淋巴結和骨轉移；垂體左份腫瘤性病變，請結合垂體MRI。垂體MRI：①垂體左后份及垂體柄內占位病變(見圖1)； ②垂體后葉高信號未見顯示。請腫瘤科醫生會診后考慮肺癌的多發轉移，給予“培美曲賽900 mg+卡鉑700 mg+貝伐珠單抗600 mg”的方案化療一周期后，患者小便正常，一般情況可，要求出院，擬三周后行第2周期化療。

表1 入院時內分泌相關檢查結果

表2 去氨加壓素治療前后的系列對比

(a)矢狀面；(b)冠狀面

2 討論

本病例中患者為45歲男性，以多飲多尿、煩渴的形式起病，伴尿滲透壓及尿比重降低，既往無焦慮、抑郁或神經官能癥病史；無多食、無體重減輕，糖化血紅蛋白無明顯偏高；營養良好，正常面容，電解質未見異常；可考慮暫時排除能引起多飲多尿、煩渴的精神性煩渴、糖尿病、慢性腎臟病。病人初入院時查尿滲透壓低于血漿滲透壓，并同時發生低比重尿，予禁水試驗后病人尿滲透壓未見明顯上升，仍低于血漿滲透壓，尿比重也未到正常值，考慮尿崩癥的可能性大。尿崩癥系抗利尿活性激素(又稱精氨酸加壓素，AVP)產生過少或腎臟對抗利尿活性激素反應功能障礙致腎小管對水吸收紊亂而引起的臨床綜合征，前者屬于中樞性原因導致的中樞性尿崩癥，后者屬于腎性尿崩癥。目前對二者的主要鑒別方法有垂體后葉素試驗或彌凝試驗。此例患者采用彌凝試驗后，尿量減少和尿滲透壓較前增加約一倍，尿滲透壓增加百分比越多代表缺乏的AVP越多，超過50%則屬于完全性中樞性尿崩癥。

中樞性尿崩癥的病因在大腦，主要是由于下丘腦滲透壓感受器、下丘腦視上核或室旁核、下丘腦正中突起、腦下垂體漏斗部或腦下垂體后葉等一個或多部位的損傷。造成前者受損的中樞疾病主要涉及腫瘤(如：顱咽管瘤、下丘腦或灰色結節的錯構瘤、生殖細胞瘤、下丘腦視交叉膠質瘤、腦膜瘤、淋巴瘤、白血病、畸胎瘤、垂體腺瘤、轉移瘤)、自身免疫性病變(淋巴細胞性垂體炎、靶向治療相關性垂體炎)、炎癥(腦炎、腦膜炎、結核、霉菌感染)、外傷(車禍)、Rathke裂囊腫和外科創傷等。垂體腺位于顱骨中部凹陷的鞍部，通過垂體漏斗與下丘腦相連。鞍區腫瘤的解剖位置復雜，局部鄰近結構都可能會受到腫瘤的影響或壓迫。對于不明原因的中樞性尿崩癥病人，應考慮利用磁共振成像檢查對垂體或蝶鞍疾病的診斷優勢。薄層、增強MRI檢查利于早期發現病變以及病變周圍結構的增殖模式[3]，對診斷和治療具有重要意義。本例患者垂體磁共振檢查顯示垂體左后份及垂體柄內占位病變，結合肺穿刺活檢及免疫組化考慮肺腺癌垂體轉移。

大多數內分泌器官都可能成為原發性腫瘤擴散和轉移的靶點，其中最常見的是垂體或腎上腺[4]。垂體轉移瘤是腫瘤轉移至垂體區域的罕見惡性疾病。目前根據國內外所有文獻研究，腦垂體轉移瘤的原發腫瘤都位于頭顱外，以乳腺和肺居多，依次為胃腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、甲狀腺癌和子宮頸癌等。肺癌主要是肺腺癌和小細胞肺癌，但其具體的發病機理及轉移途徑尚未完全闡明[5-6]。垂體轉移瘤的影像學表現不具有明顯特異性，其最典型的特征是垂體柄增大或增強，并伴有垂體腫塊。一項研究報告稱[7]，63.7%的患者出現垂體柄腫塊，82.3%的患者出現神經垂體高信號消失，44.7%的患者出現膈裂孔處腫瘤收縮導致啞鈴狀外觀，17.4%的患者出現下丘腦腫塊，8.5%的患者出現瘤內出血，17.1%的患者出現垂體窩周圍硬腦膜對比增強，11.5%的患者出現視神經管周圍高信號。垂體腺瘤是鞍部最常見的瘤，大約占全部顱內瘤的10%-15%。而垂體轉移瘤影像學表現與垂體腺瘤類似，因此往往容易誤診。垂體轉移瘤常位于垂體柄和垂體后葉，磁共振成像常顯示為不均勻的侵入性鞍部腫物，垂體增大、垂體柄增粗。垂體的腺瘤常顯示為均勻邊界清晰的腫物，且垂體腺瘤極少發生包繞和擠壓垂體柄導致中樞性尿崩癥。但確診垂體轉移瘤的金標準仍需組織病理學檢查，即在鼻內鏡檢查下經鼻蝶垂體切片檢查或開顱病理檢查。經鼻蝶垂體活檢操作難度大，開顱病理切片檢查不易達到手術指征[8]。總之，蝶鞍部的特殊部位導致該病變活檢手術的安全性成為主要限制因素。因此，大多臨床醫生傾向于結合病史、垂體受累癥狀及影像學表現做排除性診斷。

腦下垂體前葉由漏斗部的二極網提供血運，故前葉的轉移少見。垂體后葉血供主要直接來自于垂體下動脈，故而腫瘤細胞可通過血液播散而轉移至垂體后葉[9]，影響抗利尿激素的合成與釋放，導致CDI。研究表明垂體轉移的CDI發生率約為42.34%，為PM 的最常見癥狀[10]。Novák等[11]總結了1957年至2016年發表在PubMed上有關垂體轉移瘤首發臨床表現的131篇文獻，首發表現為尿崩癥(39.6%)，周圍壓迫癥狀(51.6%)，垂體前葉功能減退癥(44.9%)，頭痛(37.6%)，顱神經麻痹(33.5%)，假性高泌乳素血癥(16.7%)。目前，診斷CDI主要依靠缺水試驗，但Julie Refardt等[12]指出新的試驗方法比傳統的缺水試驗有更高的診斷準確性。此診斷方法是基于測量Baseline Copeptin來區別中樞性尿崩癥、腎性尿崩癥和原發性多飲。針對繼發于腫瘤的中樞性尿崩癥，可以用去氨加壓素替代治療來緩解多尿和煩渴癥狀，提高患者生活質量，但治療過程中要注意水潴留和低鈉血癥的風險。垂體轉移瘤雖然可以通過手術、放射治療和鞘內化療來治療，但不管是單獨應用還是聯合使用這些治療方法，都不能確切地延長患者生存期。病人的預后主要取決于原發腫瘤病灶的進展情況，據文獻報道[13]免疫組織化學研究結果表明，垂體轉移瘤的細胞增殖率比侵襲性或非侵襲性垂體瘤的都高，這揭示了垂體轉移瘤細胞增殖旺盛并具有惡性程度極高的生物特征。顱外腫瘤發生垂體轉移時，往往表明腫瘤細胞已經在身體內廣泛轉移，對于垂體轉移瘤的患者，其中位生存期大致為6—13.6個月[14]。

垂體受累的臨床表現及影像學不具有特異性，大多數垂體轉移瘤是隱匿而沉默的，多是偶然發現或垂體功能障礙才引起注意。而垂體轉移瘤相對罕見，至今未有明確的診斷與治療方面的指南及專家共識。盡管目前癌癥的早期篩查和治療手段日趨成熟，但由于內分泌疾病與肺癌并無普遍聯系，因此及時診斷出原發腫瘤是相對困難的。所以，對于年齡超過50歲且出現急性發作的的中樞性尿崩癥病人，應考慮到原發性腫瘤垂體轉移的可能性，同時要進行相應的胸部放射影像學檢查。其次，任何有癌癥病史的患者都應該仔細評估是否存在神經和內分泌癥狀，提示有垂體轉移，以免漏診或誤診。