黃芪益腎顆粒對早期糖尿病腎病患者腎功能的影響*

郭維文

（廣東省第二中醫院，廣東廣州 510095）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病（diabetes mellitus,DM）微血管病變之一，是糖尿病長期慢性的細小血管損害較為嚴重的特征表現之一，其主要的早期臨床表現為蛋白尿。隨著經濟水平的進一步提升和飲食結構的極大變化，我國糖尿病患病率逐年升高[1]，糖尿病腎病在糖尿病的人群中患病率約為25%～60%，即使是在糖尿病的前期，亦有20%的人已伴有不同程度的腎臟損害[2-3]。目前治療糖尿病腎病西醫多著重于對癥治療，對延緩糖尿病腎病的進展未能取得理想的治療效果。傳統醫學認為糖尿病腎病乃屬“腎消”范疇，主要病機為脾腎虧虛，脾虛不運、腎虛不固，脾虛則水濕內停、濁瘀內阻，腎虛則腎不固精、精隨尿出，治療上多以健

脾益腎、祛濁化瘀為治法，從而取得不錯的療效[4-6]。我院院內制劑黃芪益腎顆粒具有健脾益腎、祛濁化瘀之效，近年來我院采用黃芪益腎顆粒聯合西藥治療糖尿病腎病取得較佳療效，充分體現中西醫結合治療糖尿病腎病的必要性和有效性，黃芪益腎顆粒乃我院名老中醫經驗方研發，值得臨床進一步研究和推廣使用。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019～2020年在廣東省第二中醫院門診及住院的早期糖尿病腎病患者80例，用隨機數字表將患者隨機分為對照組和試驗組各40例。對照組男22例、女18例，年齡55.35±11.71歲，病程

8.25 ±2.16年；試驗組男19例、女21例，年齡55.54±10.98歲，病程8.56±2.06年。兩組性別、年齡、病程等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準①符合糖尿病腎病的診斷標準[7]，且根據糖尿病腎病Mogensen診斷分期標準，早期DN即MogensenⅢ期（早期糖尿病腎病期，腎小球基底膜（GBM）增厚及系膜基質增寬明顯，小動脈壁出現玻璃樣變；出現持續微量白蛋白尿，UAER持續在20-200ug/min（30-300mg/24 h），腎 小 球 濾 過 率（GFR）仍高于正常或正常[8-9]；②入組前1月未服用SGLT-2抑制劑或ACEI/ARB類藥病史；③入組者皆自愿簽署知情同意書。

1.3 排除標準①非2型糖尿病所致的糖尿病腎病；②原發性高血壓、高尿酸血癥、心力衰竭、泌尿系感染、原發性腎病、酮癥酸中毒等非糖尿病腎病原因引起的蛋白尿。③妊娠或哺乳期婦女；④已參加其他臨床研究的；⑤因生活因素不能配合研究的；⑥不愿配合或未簽定知情同意書者。

1.4 剔除、脫落標準①未按照試驗方案者；②合用相類似藥物而影響療效判斷者；③中途自行退出者。

1.5 中止試驗標準 過敏和嚴重不良反應。

1.6 治療方法

1.6.1 基礎治療 兩組皆予糖尿病和糖尿病腎病的宣教，進行飲食和運動指導，積極調控血壓、血糖和血脂，使空腹血糖＜7.1mmol/L，糖化血紅蛋白（HbAlc）＜8.0%，血壓＜140/90mmHg。

1.6.2 對照組 在基礎治療上，對照組采用厄貝沙坦片（Sanofi Winthro pIndustrie，國藥準字H20080074，0.15g/片）0.15g/次，1次/d，口服；達格列凈片（Astra Zeneca Pharmaceuticals LP，國 藥 準字H20170120，10mg/片）10mg/次，1次/d，口服。治療3月。

1.6.3 試驗組 在對照組治療基礎上加予黃芪益腎顆粒（廣東省第二中醫院制劑室，規格：5 g/袋，批準文號：粵藥制字Z20071351），每次5g，一天3次，口服，治療3月。

1.7 觀察指標 觀察兩組治療前后的生化指標變化，包括空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、24h尿微量白蛋白排泄率（UAER）、尿微量白蛋白與肌酐比值（ACR）、血肌酐（Cr），并定期檢測患者血常規、尿常規、肝功能等，以評價治療的安全性。

1.8 療效標準[10]顯效：24h尿蛋白排泄率（UAER）降低40%以上，血肌酐（Cr）水平降低30%以上且臨床癥狀顯著改善；有效：24h尿蛋白排泄率（UAER）降低30%以上，Cr水平得到一定程度改善且臨床癥狀有所好轉；無效：24h尿蛋白排泄率（UAER）、Cr水平無明顯變化或臨床癥狀加重。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

2 結果

2.1 UAER、ACR和血肌酐的變化 治療前，兩組患者的UAER、ACR和血肌酐值差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的UAER、ACR值均較治療前下降（P＜0.05），試驗組血肌酐較治療前明顯下降（P＜0.05），而對照組治療前后的血肌酐變化不明顯（P＞0.05），且試驗組治療后的UAER、ACR值均低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后UAER、ACR和血肌酐比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

?

2.2 血糖和糖化血紅蛋白比較 治療前，兩組患者的血糖和糖化血紅蛋白值差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血糖和糖化血紅蛋白值均較治療前下降（P＜0.05），且試驗組治療后的血糖和糖化血紅蛋白值均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖和糖化血紅蛋比較（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

?

2.3 療效比較試驗組總有效率為97.5%，對照組總有效率為75.0%；兩組總有效率差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組高于對照組。見表2。

表2 兩組療效比較（?，ˉR，P）

2.4 藥物副作用 治療期間無明顯副作用出現，無退出。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病最常見的并發癥之一，其患病率高達33.6%，為終末期腎臟疾病的主要病因之一[11-12]。長期的高血糖是糖尿病腎病的主要致病因素，在長期高血糖狀態下，大量葡萄糖通過活躍的多元醇通路進行代謝，產生大量的山梨醇、果糖和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，從而激活氧化應激反應導致血管內皮功能損傷；且長期大量的葡萄糖所產生的糖基化終末產物可增強氧化應激反應和促進細胞外基質生成，進一步損傷腎小球血管內皮功能，導致蛋白尿的產生和腎功能損害。空腹血糖是患者長達至少8小時未進食的血糖水平，反應患者24小時內的基礎血糖水平；糖化血紅蛋白是反應患者近3月總體血糖的平均水平，監測空腹血糖和糖化血紅蛋白可預測患者近期血糖水平，從而有利于調控好血糖，減少糖代謝產物的累積，以延緩糖尿病腎病的進展。除此之外，糖尿病腎病的發病進展目前研究[13-14]認為主要與糖代謝紊亂、氧化應激、細胞因子參與、足細胞損傷、血流動力學改善、脂代謝改變和miRNA/long non-coding（lnc）RNA表達異常[15-16]、基因脆弱等因素有關。

蛋白尿[17]是糖尿病腎病最早的臨床癥狀之一，對糖尿病腎病蛋白尿患者進行早期診斷和治療，是有可逆轉的機會，而當出現持續性蛋白尿或氮質血癥期，則難以逆轉。24h尿微量白蛋白排泄率（UAER）和尿微量白蛋白與肌酐比值（ACR）可較好地反應患者蛋白尿水平，并且配合監測患者血肌酐水平，可綜合反應患者的腎功能狀態，對評估患者治療效果和評估患者預后有重要意義。目前對糖尿病腎病的治療尚缺乏非常有效的單一藥物，需通過多種干預措施進行綜合防治。通過積極干預血糖、調控血壓、血脂、改善腎小球囊內壓力和血流動力學，抑制腎小球炎癥反應和抗氧化應激反應等綜合舉措，部分患者可有效減少蛋白尿產生和延緩腎功能進展[18]。

達格列凈為SGLT-2抑制劑之一，主要作用于腎臟近曲小管上SGLT-2受體，可減少腎小管對葡萄糖的重吸、促進葡萄糖從尿中排泄而達到降糖效果，從而減少糖代謝產物和糖基化終末產物的累積、減少氧化應激反應；另一方面，達格列凈還可通過管球反饋系統調節入球小動脈，從而降低腎小球囊內壓力[19]，減輕腎小球高壓，延緩腎小球硬化，延緩DN的進展[20]。但達格列凈對出球小動脈暫未發現有調節作用，而ACEI/ARB類藥物[21]除了可調控血壓外，尚可通過調節出球小動脈來降低腎小球囊內壓力，兩者聯合使用可進一步調節腎小球囊內壓，從而減少蛋白尿，保護腎臟。研究[22-23]表明，達格列凈聯合腎素-血管緊張素抑制劑可有效降低部分2型糖尿病腎病患者的蛋白尿，并有利于血糖的調控和心腎功能的長期保護。雖然兩藥對部分患者取得較好效果，但仍然有部分患者效果欠佳。本研究結果也表明達格列凈聯合厄貝沙坦對部分糖尿病腎病患者蛋白尿有明顯的改善作用，且有利于患者血糖的調控，但仍有部分患者治療無效。因此，在選擇西藥積極干預的同時，應當積極探索中醫的治療方法，采用中西醫結合方法以便獲得更好的治療效果。

糖尿病腎病歸屬中醫“消渴病腎病”“水腫”“腎勞”等范疇，是消渴病進一步發展導致腎虛不固，腎之封藏失司、固攝能力減退，精微物質從小便流失所致，以出現蛋白尿為標志和特征。正如《諸病源候論》所述“勞傷腎虛，不能藏于精，故因小便而精微出也”。因此，中醫治療當以健脾益腎為主，配以祛濁化瘀的治療法則，攻補配合，共湊良效。黃芪益腎顆粒由黃芪15g，白術10g，淫羊藿15g，土茯苓15g，白茅根15g，蠶沙10g，生大黃3g，赤芍10g，川芎6g，郁金6g，石菖蒲10g組成。方中黃芪補氣升陽，淫羊藿溫腎壯陽，生白術補氣健脾、燥濕利水共為君藥，因此黃芪益腎顆粒可健脾溫腎，可增強腎的固攝和封藏之力，防止精微物質的漏出，從而減少尿蛋白的丟失。另一方面，消渴病腎病由消渴發展而來，長期陰虛可導致陰虛內熱，加之久病而瘀，方中白茅根涼血止血、清熱利尿，大黃清熱解毒、活血祛瘀，川芎活血行氣，赤芍清熱涼血、散瘀止痛，郁金活血行氣止痛、涼血，共達涼血清熱、活血祛瘀的功效，從而可改善腎臟的氣血流通，改善腎小球的血供，減少消渴病腎病患者尿蛋白的排泄。方中石菖蒲、蠶沙和中化濁、土茯苓解毒除濕，可促進濕濁排泄，全方標本同治，能有效降低試驗組中DN患者的血肌酐水平，對腎功能具有保護作用。

研究結果顯示，試驗組總有效率明顯高于對照組，試驗組治療后24h尿蛋白排泄率、尿微量白蛋白與肌酐比值明顯低于對照組，且與治療前相比，試驗組治療后的血肌酐水平明顯下降。可見，在糖尿病腎病早期治療過程中采用中西醫結合治療方法，應用黃芪益腎顆粒聯合達格列凈+厄貝沙坦較單純運用達格列凈+厄貝沙坦治療效果好，值得臨床在治療過程中借鑒和思考。但本研究尚未缺乏對黃芪益腎顆粒在糖尿病腎病進展防治中的分子作用機制進行研究和闡述，未能從分子方面進行闡述其作用。