壓片過程參數對片劑質量影響的研究

蔣翔宇 陳晨

（江蘇省徐州醫藥高等職業學校，江蘇徐州 221116）

0 引言

片劑是藥物與適宜的輔料混合均勻后，通過制劑技術壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑。因其具有劑量準確、性質穩定、攜帶方便、易于服用及產量高等特點，成為現代藥物制劑中應用最為廣泛的重要劑型之一。在制藥行業，每天有超過十億片的片劑在壓片機中制成，在壓片過程中，經常會遇到裂片、松片、黏沖、片重差異超限、崩解遲緩等問題，這些問題不僅影響片劑的外觀形狀，而且還直接影響到片劑內在質量。壓片過程是一個復雜的過程，片劑的質量性能與壓片過程中的參數有直接關聯，因而壓片過程參數吸引了廣大研究人員、設備供應商及操作者的關注，對其進行優化，有助于克服壓片機運行過程中的困難和減少設備故障。

粉末直接壓片法是將藥物的粉末與適宜的輔料分別經過篩選、混合后直接壓縮成片。使用這種方法的優點是制作過程無須制粒，因此節能省時，尤其適合濕熱敏感的藥物制備，但缺點是存在粉末流動性差、片重差異大、易裂片等問題，使得該工藝的應用受到一定限制。粉末壓片成形是一個復雜的、不可逆的動態過程，粉末顆粒間、粉末與中模內壁之間均存在一定的摩擦作用，顆粒各向受力不同，使得粉體內各部分受到的壓片力也各向異性，制得的片劑內部密度分布、應力分布不均，硬度大小各不相同，易脆，崩解遲緩。為了合理地制訂壓片工藝參數，需要對壓片過程進行深入的研究。

1 儀器與試藥

（1）儀器：KORSCH XL-100型旋轉壓片機（KORSCH AG，Germany）；HBD-200型桶式混合機（南通貝特醫藥機械有限公司）；TBH 350iC型片劑硬度測定儀（Erweka，Germany）；TAR220型片劑脆碎度測定儀（Erweka，Germany）；ZT72型全自動崩解儀（Erweka，Germany）；分析天平（Satorius，Germany）；數顯游標卡尺（Mitutoyo Corp，Kawasaki Japan）。

（2）試藥：微晶纖維素（MCC102，JRS Pharma，批號：201022103010）；乳糖（Sheffield Spray Dried Fast Flo 316，Kerry，批號：B590001202）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）。

2 方法與結果

2.1 處方工藝

處方配比：微晶纖維素66%，乳糖33%，硬脂酸鎂1%。將微晶纖維素和單水乳糖分別過20目篩，然后以2:1的比例混合，裝入桶式混合機的料桶內以15 r/min的轉速混合30 min。按比例（1%）取一定量的潤滑劑硬脂酸鎂過40目篩，然后裝入桶式混合機的料桶內以15 r/min的轉速混合5 min，使物料充分混勻。最后，將粉末均等分12份按試驗方案的不同過程參數進行壓片。

2.2 試驗方法

將粉末放入KORSCH XL-100旋轉式壓片機的加料斗中直接壓標準形凹面圓片，直徑9.0 mm，目標片重0.300 g。這臺壓片機依靠強迫加料器充填粉末并經預壓輪預壓，因此試驗時將加料器轉速固定為20 r/min，預壓力設定為2 kN。

首先，改變主壓力進行單因素試驗，將轉臺轉速設定為30 r/min，通過調節片厚調節器分別設置主壓力為4、8、12、16、20、24 kN。試驗操作過程中，待機器運轉穩定，每隔10 min在出片軌道口分別取樣20片并測量片重，整批物料做完為止。在試驗開始、中間和結束時，分別抽樣檢測10片測量硬度、脆碎度和崩解時間。

其次，改變轉臺轉速進行單因素試驗，通過調節片厚調節器將主壓力設定為12 kN，此時目標片厚為4.4 mm。分別設置轉臺轉速為25、30、35、40、45、50 r/min。取樣測量方式與上述一致。

2.3 實驗結果

為深入研究主壓力和轉臺轉速兩個重要的工藝參數對成品片劑質量性能的影響，對試驗各批次的參數及片劑的相關質量指標測試數據進行了匯總（表1）。

2.3.1 過程參數對片重差異的影響

從圖1中可以看出，壓片過程中的主壓力對片重差異沒有影響，原因是壓片過程中片劑的重量是通過調節下沖在模內下降的深度，以調節物料填充容積來控制的，主壓力的變化沒有改變填充到中模孔中物料的體積。從表1可以看出，圓片的平均片重隨著轉臺轉速的遞增而遞減，從圖2中可以看出，圓片的片重差異隨著轉臺轉速的遞增而遞增。在本試驗中強迫加料器轉速不變，當轉臺轉速增大時，粉末填充的速度卻沒有增大，導致充填量不夠，從而片劑重量不斷減小。因此，壓片機轉速越高，將會導致物料填充越不完全，而片劑的重量是由填充物料的容積來決定的，如果物料填充不完全或每次填充不均勻，就會導致物料容積不一致，從而產生片重差異。

2.3.2 過程參數對硬度的影響

表1列出了不同壓片條件下片劑的平均硬度。

主壓力項：從圖3中可以發現，片劑硬度隨著主壓力的增加而增大。在低主壓力范圍內，片劑的硬度隨主壓力呈指數曲線增加，但當主壓力達到14 kN時硬度趨向于恒定不變。理論上壓片機主壓力越大，粉體間距越小，結合力就越大。制藥行業中所有的原輔料或多或少都有彈性，壓力超過彈性限度后就會產生塑性變形，使粉體間接觸面積增大，結合力增大。所以在一般情況下，結合力越大，片劑的硬度越大。但是當壓片機主壓力大于一個臨界數值后物料會產生裂片和脫帽情況，反而造成片劑強度下降。

轉臺轉速項：從圖4中可以看出，片劑硬度隨著轉臺轉速的增加而遞減。這是因為轉臺轉速越大，上下沖壓制粉末的保壓時間就越短，粉末之間結合時間就越短。粉末在受到外加壓力時產生塑性變形和彈性變形，塑性變形產生結合力，塑性大的粉體易于壓制成形；彈性變形不產生結合力，趨向于恢復原來的形狀，從而減少或瓦解片劑的結合力，造成頂裂、腰裂、松片等壓制缺陷。在較高的轉臺轉速下，彈性能量大于塑性能量，致使片劑的彈性復原率增大，粉末之間結合力減小，最終導致片劑硬度降低。

2.3.3 過程參數對脆碎度的影響

根據《中國藥典》2020年版規定，普通片劑的脆碎度不得超過1%，從表1可以看出，各種條件下壓出的標準形凹面圓片的脆碎度均符合要求。

主壓力項：通常情況下，主壓力的增加應引起片劑的脆碎度減小。但通過圖5可以看出，當主壓力在4～12 kN區間遞增時片劑的脆碎度逐漸減小，但當主壓力在12～24 kN區間遞增時片劑的脆碎度反而增加。最小脆碎度是在主壓力為12 kN左右實現，很顯然對于這個配方這是最佳的主壓力。在低主壓力范圍內，隨著主壓力的增加，粉末的塑性變形增大，片劑脆性減小。在較高主壓力時，塑性變形無限增大，導致片劑脆碎度增大。

轉臺轉速項：從圖6中可以發現，轉臺轉速對片劑脆碎度的影響不大。

2.3.4 過程參數對崩解時間的影響

根據《中國藥典》2020年版要求，普通片劑的崩解時間為15 min，從表1可以看出，各種條件下壓出的標準形凹面圓片的崩解時間均在15 min內，所有批次的片劑崩解時間均符合要求。

主壓力項：在一般情況下，壓力愈大，片劑的孔隙率和孔隙徑愈小，水分透入的數量和距離均較小，片劑崩解速度亦慢；崩解時間隨壓力增大直線增加，如圖7所示。

轉臺轉速項：轉臺轉速增加，意味著上下沖加壓、減壓時間減少，上下沖速度增加。轉臺轉速越大，則片劑相對密度差值越大，即粉末內密度均勻性降低，片劑硬度降低，各截面孔隙率增大，崩解介質透入片劑內部速度快，會加速片劑崩解，如圖8所示。

2.3.5 結論與討論

對試驗各批次的參數及片劑的相關質量指標測試數據進行了匯總并分析，得到以下結果：

（1）片劑硬度和崩解時間隨著壓片主壓力的增大而增加，但當主壓力達到一定數值后，物料會產生裂片和脫帽情況，反而造成片劑強度下降和崩解遲緩，使得片劑質量性能下降。在主壓力為4～12 kN范圍內，隨著主壓力的增大，粉末的塑性變形增加，片劑脆性減小。在主壓力為12～24 kN時，塑性變形無限增大，導致片劑脆碎度增大。

（2）隨著轉臺轉速的增加，在固定的強迫加料器轉速下，將會導致粉末填充不充分，致使片重差異增大；轉臺轉速增加，意味著上下沖加壓、減壓時間減少，速度增加。粉末受壓時間短暫，其彈性能量大于塑性能量，致使片劑的彈性復原率增大，粉末之間結合力減小，粉末分布不均勻，各截面孔隙率增大，最終導致片劑硬度降低，崩解時間縮短。初步判斷為：在實際生產中，強迫加料器的轉速應隨轉臺轉速的增加而相應增加；降低轉臺轉速有助于減小片劑的孔隙率，增大片劑的硬度。

3 結語

通常來說，壓片過程不可避免地會出現各種各樣的缺陷，比如裂片、碎片、粘沖、脫帽、片重差異過大等問題。片劑缺陷的產生往往是微觀變化的，除了在外觀上可以直接發現的大裂紋或大缺角外，內部情況用肉眼無法觀測，需要專業的檢測設備。希望通過單純的試驗方法來確定這些影響因素和變化規律是比較困難的，但借助數值模型（有限元分析法、響應面分析法等）就可以較為直觀地研究片劑壓片過程中應力分布、密度分布、位移大小等變化規律，便于研究人員分析片劑缺陷產生的原因。因此，壓片模擬裝置的研究以及評價片劑性能的模型和軟件的開發將是今后努力的重要方向。

由于試驗條件有限等因素，本文只是基于試驗的結果分析了主壓力和轉臺轉速對9.0 mm的標準形凹面圓片質量性能的影響規律，故所得到的影響曲線存在一定的局限性，下一步將考慮對不同直徑、不同厚度和形狀（如平面圓片、橢圓片）的片劑研究其影響規律，并建立理論模型與試驗結果進行對比。研究壓片過程參數對片劑生產的影響規律，將對今后新型、高效壓片機的設計和操作參數范圍的優化選擇起到重要的指導作用。