老年2型糖尿病患者繼發心臟自主神經病變影響因素

馮飛 虞萌 藍雅琳 高洪蛟 陳袁 蔣成燕

(遵義醫科大學第三附屬醫院(遵義市第一人民醫院)內分泌科，貴州 遵義 563000)

2型糖尿病(T2DM)是以代謝紊亂、高血糖為主要特征的代謝性疾病，可引起心腦血管病變、周圍神經病變等多種并發癥〔1〕。糖尿病心臟自主神經病變(DCAN)是T2DM的常見慢性并發癥之一，可引起無痛性心肌梗死、惡性心律失常等多種心血管事件的發生〔2〕。尤其是老年T2DM患者常合并心臟器質性病變，繼發DCAN后會顯著增加患者病死風險〔3〕。因此分析老年T2DM患者繼發DCAN的危險因素，并采取干預性治療措施，對降低患者DCAN發生率、改善預后具有重要臨床意義。本研究擬分析老年T2DM患者繼發DCAN的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年4月至2021年4月遵義醫科大學第三附屬醫院收治的100例老年T2DM患者，患者或家屬簽署知情同意書。納入標準：①T2DM符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》〔4〕內相關診斷標準；②年齡≥60歲。排除標準：①確診T2DM前已存在心臟器質性疾病；②合并糖尿病其他嚴重并發癥，如周圍神經病變、酮癥酸中毒、糖尿病足等；③近期服用過影響心率或可能引起自主神經病變的藥物，如胺碘酮、倍他樂克等；④合并甲狀腺功能異常或甲狀旁腺疾病；⑤嚴重肝腎功能不全；⑥存在嚴重感染性疾病或營養不良。100例老年AML患者中男53例，女47例；年齡61～82歲，平均69.00(66.00，72.00)歲；合并疾病：高血壓25例，高脂血癥32例。

1.2基線資料收集方法 設計患者基線資料調查表，記錄患者基線資料，包括性別、年齡、合并疾病〔高血壓(舒張壓≥90 mmHg或收縮壓≥140 mmHg)、高脂血癥(總膽固醇≥6.2 mmol/L或三酰甘油≥2.3 mmol/L)〕、糖尿病病程、吸煙史(吸煙指數≥0.5，吸煙指數=吸煙年數×每日吸煙支數)。

1.3實驗室指標檢測方法 入院當日或次日采集患者空腹靜脈血15 ml，分裝于3支試管中：(1)取5 ml血液樣本，使用COULTER AU5800全自動生化分析儀(BECKMAN公司)測定患者空腹葡萄糖、總膽固醇、三酰甘油水平。(2)另取5 ml血液樣本，10 cm離心半徑，3 500 r/min離心10 min)，棄上層血清，使用CA 7000.CS 5100(希森美康公司)測定血漿纖維蛋白原水平。(3)剩余5 ml血液樣本，離心半徑8 cm，3 000 r/min離心15 min，留取血清待檢；使用BTU-RAD VARIANT Ⅱ糖化血紅蛋白分析儀(BIO-RAD公司)測定患者血清HbA1c水平；使用Cobase 601(Roche公司)測定患者空腹C肽水平；使用COULTER AU5800全自動生化分析儀(BECKMAN公司)測定患者血尿酸水平；采用酶聯免疫吸附試驗測定血清腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。

1.4DCAN評估及分組方法 全部患者接受動態心電圖檢查，評估患者R-R間期變異性，并參照Spallone等〔5〕研究進行評估：將患者存在R-R間期變異性，和(或)體位性血壓降低(收縮壓降低30 mmHg，或舒張壓降低20 mmHg)，則判定為DCAN；根據患者是否繼發DCAN將100例患者分為發生組與未發生組。

1.5統計學方法 應用SPSS20.0統計學軟件進行t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗、χ2檢驗及Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1兩組基線資料、實驗室指標比較 100例老年T2DM患者繼發DCAN 46例(46.00%)。發生組HbA1c、血尿酸、TNF-α水平高于未發生組，C肽水平低于未發生組，差異有統計學意義(P<0.05)；見表1。

表1 兩組基線資料、實驗室指標比較〔n(%)〕

2.2老年T2DM患者繼發DCAN的單項回歸分析 將老年T2DM患者繼發DCAN情況作為因變量(1=發生，0=未發生)，將結果2.1中差異有統計學意義的變量納入作為自變量(均為連續變量)，經單項Logistic回歸分析結果顯示，HbA1c高水平、血尿酸高水平、TNF-α高水平是老年T2DM患者繼發DCAN的危險因素(OR>1，P<0.05)，C肽高水平是老年T2DM患者繼發DCAN的保護因素(OR<1，P<0.05)。見表2。

表2 老年T2DM患者繼發DCAN的單項回歸分析

2.3老年T2DM患者繼發DCAN的多元Logistic回歸分析 將老年T2DM患者繼發DCAN情況作為因變量(1=發生，0=未發生)，將2.1中差異有統計學意義的變量〔將P值放寬至<0.1，合并高血壓符合要求(賦值1=有，0=無)〕納入作為自變量，建立多元Logistic回歸模型結果顯示，HbA1c高水平、血尿酸高水平、TNF-α高水平是老年T2DM患者繼發DCAN的危險因素(OR>1，P<0.05)，C肽高水平是老年T2DM患者繼發DCAN的保護因素(OR<1，P<0.05)。見表3。

表3 老年T2DM患者繼發DCAN的多元Logistic回歸分析

3 討 論

DCAN的發生主要是由于交感神經與副交感神經系統協調作用的改變，引起神經元功能障礙，導致心率、血壓、心輸出量異常，影響患者預后〔6〕。居悅俊〔7〕研究中92例T2DM患者DCAN發生率為41.30%。本研究結果略高于上述研究，考慮主要是由于本研究納入患者均為老年患者，合并基礎性疾病較多，更容易發生DCAN。因此，分析老年T2DM患者繼發DCAN的影響因素，并采取積極的治療干預措施，對降低DCAN的發生風險、改善患者預后具有重要意義。

本研究經Logistic回歸分析結果顯示，HbA1c高水平、血尿酸高水平、TNF-α高水平是老年T2DM患者繼發DCAN的危險因素，C肽高水平是老年T2DM患者繼發DCAN的保護因素。逐個分析原因，(1)HbA1c：HbA1c水平反映患者8～12 w的平均血糖水平，HbA1c水平升高表示患者近期內血糖水平偏高，高血糖水平可通過激活代謝旁路，引起機體內山梨醇大量蓄積，進而對神經內膜造成破壞，導致DCAN〔8〕。此外，高血糖水平可激活蛋白激酶C，促進心臟血管收縮，導致神經內膜血流量降低，引起血管-神經缺血，而自主神經纖維缺氧耐受性與部位有關，副交感神經前纖維缺氧耐受性較差，在發生血管-神經缺血后，副交感神經易發生腫脹、壞死，進而影響神經組織結構功能，增加DCAN的發生風險〔9〕。對此建議臨床應加強對T2DM患者血糖水平、HbA1c水平的監測，一旦發現HbA1c水平異常升高，應及時采取相應的治療措施，如嚴格控制患者飲食，或調整口服藥物種類、劑量，增加胰島素用量等，以控制患者血糖水平，降低HbA1c水平，有利于減少DCAN的發生。(2)C肽：C肽水平升高可激活鈉-鉀-三磷酸腺苷酶，并促使一氧化氮合成酶釋放，進而改善神經細胞活性，并增強紅細胞變性能力，改善神經細胞缺血，降低DCAN發生風險〔10〕。C肽水平升高還能夠發揮胰島素樣作用，降低患者血糖水平，減少山梨醇生成，進而保護神經細胞〔11〕。此外，C肽水平升高可促進神經纖維再生，抑制神經細胞凋亡，有利于恢復T2DM患者神經細胞功能，進而減少DCAN的發生，延緩DCAN的進展〔12〕。因此，臨床可對T2DM患者C肽水平進行監測，對發現C肽水平異常降低的患者，可使用胰高血糖素樣肽-1類似物，如艾塞那肽、利拉魯肽等，改善患者C肽水平，有利于降低T2DM患者繼發DCAN的風險。(3)血尿酸：當血尿酸水平升高后，可加重T2DM患者糖脂代謝異常，并導致尿酸鹽結晶在動脈壁大量沉積，損傷心血管內膜，同時高水平血尿酸還會通過陰離子通道對血管平滑肌產生作用，激活有絲分裂原蛋白激酶，促進平滑肌細胞增殖，引起血管狹窄，影響神經細胞血供〔13〕。血尿酸水平升高后還會抑制內皮細胞釋放一氧化氮，促進氧化應激反應，進而導致血管內皮功能損傷，引起神經細胞缺血、缺氧，引起DCAN的發生〔14〕。此外，尿酸鹽可對血小板產生刺激，激活機體的凝血機制，增加血液黏稠度，進而減緩血流速度，導致血栓形成，進一步影響細胞供血，導致神經細胞凋亡，增加DCAN發生風險〔15〕。因此，臨床針對血尿酸水平異常升高的T2DM患者，可根據患者病情使用促尿酸排泄藥物，如苯溴馬隆、苯碘達隆等，或聯合使用中藥制劑，降低患者血尿酸水平，有利于減少DCAN的發生。(4)TNF-α：TNF-α水平升高后可對血管平滑肌細胞增殖產生促進作用，并刺激核因子-κB途徑，抑制一氧化氮合成酶的釋放，進而對心血管內皮細胞造成損傷，引起繼發性DCAN的發生〔16〕。TNF-α水平升高可導致脂肪分解加速，使游離脂肪酸增多，進而導致患者脂代謝紊亂，引起并加重動脈粥樣硬化，增加DCAN的發生風險〔17〕。此外，TNF-α升高可促進絲裂原活化蛋白激酶激活，導致神經細胞功能異常，并促使神經細胞凋亡，導致DCAN的發生〔18〕。因此，臨床可早期檢測T2DM患者血清TNF-α水平，對TNF-α異常升高的患者，可使用α-硫辛酸保護患者神經阻滯，減輕末梢神經損傷，或聯合使用中藥制劑，降低患者TNF-α水平，改善患者神經功能。

綜上，老年T2DM患者繼發DCAN可能受HbA1c、血尿酸、C肽及TNF-α水平的影響，臨床可根據上述因素采取相應的治療干預措施，以降低DCAN的發生風險。