中藥周期療法治療乳腺增生癥療效的Meta分析

鄒妮倩，朱惠鑒，陳斯琪，司徒紅林

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.深圳大學附屬華南醫院，廣東深圳 518111；3.廣東省中醫院乳腺科，廣東廣州 510120）

乳腺增生癥為臨床上常見的良性乳腺疾病，其病因與雌激素及孕激素的比例失調、乳腺性激素受體的質和量異常或催乳素升高有關。乳腺增生癥的本質是乳腺主質和間質不同程度的增生及復舊不全所致的乳腺正常結構紊亂[1]。乳腺增生癥具有癌變的風險，其癌變率為2%～4%，其中非典型增生的癌變風險為乳腺增生的4～5倍，屬癌前病變[2]。目前西醫治療乳腺增生癥尚無突破性進展，仍以他莫西芬等內分泌藥物治療及手術治療為主要措施[3]。內分泌藥物治療雖有一定療效，但停藥后極易復發，且長期服用會增加異常陰道出血、子宮內膜增生、子宮肌瘤及子宮內膜癌的風險[4]。手術治療則會增加患者痛苦、心理負擔，同時也會影響乳房外觀。中醫治病基于整體調節的思路，采用辨病與辨證相結合，多方面多角度調整內分泌、增強機體免疫功能，在治療乳腺增生癥方面具有獨特優勢。中藥周期療法是在中醫辨證調經的基礎上模擬卵巢自然的月經周期活動，調節內分泌狀態，可獲得標本兼治的效果[5]。本研究對中藥周期療法治療乳腺增生癥的隨機對照試驗進行系統評價，以評估中藥周期療法治療乳腺增生癥的療效，為臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略計算機檢索國內外主要數據庫如中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方醫藥期刊全文數據庫（Wanfang Data）、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library等數據庫中有關中藥周期療法治療乳腺增生癥的臨床隨機對照試驗。檢索時限為各數據庫建庫時間至2021年7月。中文檢索詞為“乳腺增生”“乳癖”“乳痛癥”“周期療法”“調周法”“隨機對照試驗”；英文檢索詞為“periodic therapy”“mammary gland hyperplasia”“randomized controlled trial”“randomized controlled clinical trial”。

1.2 文獻納入標準①研究類型：臨床隨機對照試驗；②研究對象：患者符合乳腺增生癥診斷標準，年齡、種族、語言、病程不限；③干預措施：試驗組采用中藥周期療法治療（簡稱周期療法），對照組采用中藥單方或中成藥治療（合稱中藥單方）；④結局指標：治療乳腺增生癥的總有效率、治療前后疼痛評分變化、治療前后腫塊體積變化。

1.3 文獻排除標準①綜述、病例報道、專家經驗、會議報告、論著等論述類文獻；②非前瞻性隨機對照試驗、干預措施及結局指標等不符合納入標準的文獻；③重復發表文獻；④有關基礎試驗、動物試驗的文獻。

1.4 文獻質量評價及資料提取納入文獻采用Cochrane Handbook中推薦的隨機對照試驗的“偏倚風險評估”工具，從隨機序列產生、隨機方案分配隱藏、對受試者及干預者施盲、對結局評價者施盲、結局數據完整性、選擇性報告結果及其他偏倚7個方面對文獻進行偏倚評價。由2名研究員獨立對檢索出的文獻進行篩選，對符合納入標準的文獻進行數據提取并核對。遇意見分歧時雙方進行討論，若仍無法達成一致時則由第三名研究者協商決定。數據提取內容包括文獻發表年份、作者、干預時間、干預措施、樣本量、結局指標。

1.5 統計方法采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4.1軟件進行Meta分析。二分類變量取比值比（OR）作為效應值，并計算其95%的可信區間（95%CI）。納入文獻采用Q檢驗和I2檢驗進行異質性檢驗，若P＞0.1且I2＜50%，則各研究間同質性較好，選用固定效應模型；若P≤0.1且I2≥50%，表明各研究間異質性較大，采用隨機效應模型。采用漏斗圖對納入研究進行發表偏倚分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果初步檢索得到文獻713篇，均為中文文獻，其中重復文獻336篇。閱讀文獻題目及摘要后剔除文獻325篇，其中論述類文獻63篇、基礎研究15篇、干預措施不符合納入標準121篇、研究對象不符合納入標準的文獻126篇。閱讀全文后剔除37篇，最終納入文獻15篇[6-20]，涉及1 654例患者。文獻篩選流程及結果見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 中藥周期療法治療乳腺增生癥納入文獻基本特征Table 1 General data of the included studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

圖1 中藥周期療法治療乳腺增生癥的文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for the studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

2.2 納入文獻質量評價結果對納入的15項研究[6-20]進行偏倚風險評估。其中1項研究[6]采用區組隨機法，1項研究[19]采用數字抽簽法，隨機分配方法均評估為低風險；2項研究[12，20]按就診順序分配，故評估為高風險；其余11項研究僅提及隨機分組，未提及具體隨機方法，因此均評估為不確定風險。所有研究均未提及分配隱藏，評估為不確定風險。1項研究[17]實施單盲，盲法實施評估為低風險；其余14項研究均因干預措施差異明顯，難以對研究者及受試者實施盲法，故均評估為高風險。所有研究均未提及結局指標實施盲法，評估為不確定風險。2項研究[6，20]報告退出人數但未詳細報告退出原因，故評估為不確定風險；其余研究均因未提及退出情況評估為低風險。所有研究均報告了結局指標，故均評估為低風險。所有研究均未提及其他偏倚風險，故均評估為不確定風險。納入文獻質量評價的結果見圖2～圖3。

圖2 中藥周期療法治療乳腺增生癥納入文獻的總體偏倚風險評估Figure 2 Assessment of overall bias risk of the included studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

圖3 中藥周期療法治療乳腺增生癥文獻的偏倚風險Figure 3 Bias risk assessment of each of the included studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

2.3 Meta分析結果

2.3.1 乳房疼痛評分3項研究[7，18，20]比較了乳腺增生癥患者治療前后的乳房疼痛評分變化。異質性檢驗結果顯示P=0.21且I2=36%，表明研究間同質性較好，故采用固定效應模型進行合并。Meta分 析 結 果 顯 示SMD=0.49，95%CI（0.26，0.71），P＜0.000 1，差異具有統計學意義，表明中藥周期療法較中藥單方能有效改善乳房疼痛。結果見圖4。

圖4 中藥周期療法對比中藥單方治療乳腺增生癥的乳房疼痛評分森林圖Figure 4 Forest plot of breast pain scores in the patients with hyperplasia of mammary glands treated by Chinese medicine periodic therapy vs single herbal prescription

2.3.2 乳房腫塊體積3項研究[7，18，20]比較了乳腺增生癥患者治療前后乳房腫塊體積變化情況。異質性檢驗結果顯示P=0.009且I2=79%，各研究間異質性較大。對比分析納入的文獻后發現，其中的1項研究[20]采用乳房腫塊具體體積值對乳房腫塊進行評價，而其余研究[7，18]則采用乳房腫塊的最大直徑對乳房腫塊的大小進行分級與評分，遂考慮該研究[20]為主要的異質性來源。敏感性分析過程中排除該項研究后，異質性結果顯示P=0.21且I2=37%，提示研究間同質性較好，故采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示SMD=0.69，95%CI（0.38，1.00），P＜0.000 1，差異具有統計學意義，表明中藥周期療法較中藥單方能更有效地縮小乳房腫塊體積。結果見圖5。

圖5 中藥周期療法對比中藥單方治療乳腺增生癥的乳房腫塊體積森林圖Figure 5 Forest plot of breast lump volume in the patients with hyperplasia of mammary glands treated by Chinese medicine periodic therapy vs single herbal prescription

2.3.3 總有效率 納入的15項研究均比較了總有效率。異質性檢驗結果顯示P=0.88且I2=0%，各研究間同質性較好，故采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示OR=4.42，95%CI（3.07，6.36），P＜0.000 01，差異具有統計學意義，表明中藥周期療法治療乳腺增生癥的療效明顯優于中藥單方。結果見圖6。

圖6 中藥周期療法對比中藥單方治療乳腺增生癥的總有效率森林圖Figure 6 Forest plot of total efficiency for the patients with hyperplasia of mammary glands treated by Chinese medicine periodic therapy vs single herbal prescription

2.4 發表偏倚風險中藥周期療法對比中藥單方治療乳腺增生癥的總有效率共分析了15個研究，符合制作漏斗圖要求。采用RevMan 5.4.1軟件，以OR為橫坐標、logOR為縱坐標繪制漏斗圖。漏斗圖顯示左右不完全對稱，可能與納入的研究質量偏低，陰性結果未發表或樣本量較小有關。結果見圖7。

圖7 中藥周期療法治療乳腺增生癥納入文獻發表偏倚分析漏斗圖Figure 7 Funnel plot of publication bias analysis of the studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

3 討論

中醫學認為，“腎氣-天癸-沖任”構成了女子的“生理生殖性軸”，三者之間可相互影響，從而調節月經、乳房的周期性變化。沖任為氣血之海，沖任血海在腎氣的主導和天癸的作用下由盛而滿、由滿而溢、由溢而漸虛、由虛而漸復盛，乳房也隨著沖任的生理變化在經前充盈、經后疏泄[21]。現代醫學認為，下丘腦-垂體-卵巢軸可調控內分泌激素水平，周期性的激素分泌失調是乳腺增生癥發病的主要原因之一。中藥周期療法在結合中醫與現代醫學相關理論的基礎上，順應月經周期變化規律，按周期給藥，從整體調節內分泌功能，可取得較好的療效。

本研究納入的15項臨床隨機對照試驗均比較了中藥周期療法與中藥單方治療乳腺增生癥的總有效率。Meta分析結果顯示，中藥周期療法治療乳腺增生在總有效率方面明顯優于中藥單方[OR=4.42，95%CI（3.07，6.36）]；在乳房疼痛評分方面，中藥周期療法優于中藥單方[SMD=0.49，95%CI（0.26，0.71）]；在改善乳房腫塊體積方面，中藥周期療法較中藥單方能更有效地縮小乳房腫塊體積[SMD=0.69，95%CI（0.38，1.00）]。所分析的以上3個指標均P＜0.000 1，差異具有統計學意義，提示中藥周期療法較中藥單方治療乳腺增生癥效果更佳。納入的研究中僅1項研究[17]報道了對照組出現輕度胃腸道反應、月經延遲等不良反應，其他均未報道不良反應，提示中藥周期療法治療乳腺增生癥安全性較好。故中藥周期療法治療乳腺增生癥較中藥單方有效且安全。

但本研究存在以下的局限性：納入的研究數量少、且部分研究樣本量小，缺乏代表性；納入的文獻質量偏低，大多數研究僅提及隨機分組，未提及具體隨機方法；除1項研究[17]采用單盲外，其他研究均因干預措施差異明顯，難以對研究者及受試者實施盲法，且各研究的干預時間較短且差別較大，影響結果的可信度；所有研究均未提及分配隱藏、結局指標實施盲法及其他偏倚風險；漏斗圖亦顯示左右不對稱，存在一定的發表偏倚。故本研究結論的可靠性有待更多大樣本、多中心且高質量的臨床研究進一步驗證。