從態靶辨證角度運用靶方靶藥治療心血瘀阻型非瓣膜病房顫的療效觀察

雷婷，李萍，陳鐃

（1.廣州中醫藥大學研究生院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫藥大學附屬重慶北碚中醫院，重慶 400700）

非瓣膜病房顫（nonvalvular atrial fibrillation，NAF）是一種常見的心律失常，其可造成腦卒中及血栓栓塞、心力衰竭、心肌梗死等重大危害。在我國，非瓣膜病房顫患者的卒中發生率是非房顫患者的6～8倍，具有極高的致殘率與致死率[1]。目前，治療房顫包括胺碘酮等在內的藥物副作用較大，射頻消融等手術費昂貴且復發率較高，故在醫療發達的今天對該病的治療仍較為棘手?！皯B靶辨證”是由仝小林院士提出的新的中醫治療疾病的思路，強調對疾病分類、分期、分證，注重“宏觀調態”與“微觀打靶”相結合，其在臨床上的運用得到了不錯的治療效果。筆者所在團隊從“態靶辨證”角度，運用靶方靶藥治療心血瘀阻型非瓣膜病永久性房顫患者，取得令人滿意的療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入2020年5月至2021年9月重慶市北碚區中醫院心血管內科非瓣膜病永久性房顫的住院及門診患者，共120例。

1.2 樣本量估算及隨機分組采用PASS 11.0軟件計算樣本量，按照兩獨立樣本率比較，參考已有的研究結果[2]，中藥聯合西醫基礎治療房顫的臨床總有效率為86.7%，僅使用西醫基礎治療的臨床總有效率為58.1%，檢驗水平α=0.05（雙側），檢驗能效1-β=0.9，計算樣本量為N1=N2=50，按照國際脫落病例不超過20%計算，確定2組的最小樣本量各為60例。本研究共納入120例非瓣膜病永久性房顫患者，按就診順序編碼1～120號，采用SPSS 26.0統計軟件中的隨機數生成器對其進行隨機抽樣，計算分組變量，產生隨機數字，最后應用可視分箱將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各60例。

1.3 診斷標準西醫診斷標準參照《心房顫動：目前的認識和治療建議-2018》[1]，中醫分型標準參照2016年人民衛生出版社出版的第三版《中醫內科學》[3]。

1.4 納入標準①符合非瓣膜病永久性房顫的西醫診斷標準；②符合心血瘀阻型的中醫辨證標準；③年齡在45～80歲，性別不限；④自愿參加本臨床研究并簽署知情同意書的患者。

1.5 排除標準①房顫伴血流動力學改變的患者；②陣發性房顫、初發房顫、持續性房顫等有機會或有意愿轉為竇性心律的患者；③合并有嚴重系統疾病或惡性腫瘤的患者；④精神病患者，或存在認知功能障礙，不能配合治療的患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥拒絕參加本臨床研究的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 在一般治療（包括避免煙酒、低鹽低脂飲食、適當運動等）基礎上予西醫常規治療：①控制心室率：琥珀酸美托洛爾緩釋片（阿斯利康制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20150044）口服，每次11.875～190 mg，每天1次，根據患者心率、血壓及心功能調整到靶劑量，將靜息心率控制在80次以內。②預防血栓栓塞：根據房顫卒中危險度評分（CHA2DS2-VASC）及抗凝治療出血風險評分（HAS-BLED）評估患者卒中及出血風險并予以抗凝治療，首選利伐沙班（拜爾醫藥保健有限公司，批準文號：國藥準字J20180075）口服，每次15～20 mg，每天1次。③用藥期間，繼續服用其他基礎疾病治療藥物?？偗煶虨?2周。

1.6.2 治療組 在對照組的基礎上加用靶方靶藥治療。靶方（血府逐瘀湯）：桃仁、紅花、川芎、赤芍、川牛膝各15～30 g（具體根據卒中評分情況調整），當歸、生地黃各12 g，桔梗、柴胡、枳殼各10 g，甘草6 g。靶藥（標靶）：丹參、人參、西洋參各15～30 g（具體根據心率情況調整）。上述中藥均由重慶市北碚區中醫院智慧藥房提供。煎服方法：每日1劑，共煎取藥汁300 mL，分早中晚3次溫服?？偗煶虨?2周。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]，對非瓣膜膜病永久性房顫心血瘀阻型患者各癥進行量化評分，按癥狀嚴重程度分無、輕、中、重4級，分別計為0、2、4、6分，各癥的分值相加即為中醫證候總積分。觀察2組患者治療前后中醫證候總積分的變化情況。

1.7.2 平均心室率 通過24 h動態心電圖，觀察2組患者治療前后24 h平均心室率的變化情況。

1.7.3 琥珀酸美托洛爾緩釋片的每日使用量 比較2組患者12周后靶劑量琥珀酸美托洛爾緩釋片的每日使用量。

1.7.4 左房內徑 通過心臟彩超，觀察2組患者治療前后左房內徑的變化情況。

1.7.5 血栓栓塞事件 記錄研究過程中缺血性腦卒中及體循環動脈栓塞（下肢、腸系膜、內臟等）事件的發生情況。

1.7.6 生活質量評估 采用房顫生活質量量表（AFEQT）評分評估患者的生活質量。生活質量評分＝100-[（總分-回答問題數）×100/（回答問題數×6）]，得分在0～100分之間，分值與生活質量成正比。觀察2組患者治療前后AFEQT評分的變化情況。

1.7.7 安全性評價 觀察2組患者研究過程中肝腎功能、血常規、凝血功能等安全性指標的變化情況，以及出血事件的發生情況（按程度分輕微、中度、嚴重出血，具體參照《心房顫動：目前的認識和治療建議-2018》[1]）。

1.8 療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]制定療效標準。①顯效：治療后，中醫證候積分減少≥70%；②有效：治療后，30%≤中醫證候積分減少＜70%；③無效：治療后，中醫證候積分減少＜30%；④加重：治療后，中醫證候積分減少＜0%。中醫證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%；總有效率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.9 統計方法應用SPSS 26.0統計軟件進行數據的統計分析。正態分布計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間及組內比較分別采用獨立樣本t檢驗和配對樣本t檢驗；非正態分布計量資料用中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，組間及組內比較分別采用Mann-Whitney U檢驗和Wilcoxon符號秩檢驗。計數資料用率或構成比表示，無序分類資料比較采用卡方檢驗，有序分類資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者脫失情況及基線資料比較研究過程中，共脫失5例（因中途轉為竇性心律4例，不配合治療1例），其中，試驗組脫失2例，對照組脫失3例。最終共納入115例，其中試驗組58例，對照組57例。試驗組58例患者中，男27例，女31例；平均年齡為（61.9±8.2）歲；中位病程為39.5（21.8，64.8）個月。對照組57例患者中，男28例，女29例；平均年齡為（61.9±8.9）歲；中位病程為37.0（25.5，66.5）個月。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結果顯示：治療12周后，試驗組的總有效率為94.8%（55/58），對照組為86.0%（49/57）；組間比較（Mann-WhitneyU檢驗），試驗組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組非瓣膜病永久性房顫患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical outcomes between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation [例（%）]

2.3 2組患者治療前后中醫證候總積分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的中醫證候總積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫證候總積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且試驗組的降低幅度明顯優于對照組，組間治療后及差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組非瓣膜病永久性房顫患者治療前后中醫證候總積分比較Table 2 Comparison of total TCM syndrome scores between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation before and after treatment （±s，分）

表2 2組非瓣膜病永久性房顫患者治療前后中醫證候總積分比較Table 2 Comparison of total TCM syndrome scores between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation before and after treatment （±s，分）

注：采用t檢驗；①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別試驗組對照組t值P值例數/例58 57治療前20.59±3.28 19.84±3.18 1.234 0.220治療后10.07±1.93①②11.98±2.97①-4.088＜0.001差值10.52±2.44②7.86±2.02 6.369＜0.001 t值32.869 29.352 P值＜0.001＜0.001

2.4 2組患者治療前后24 h平均心室率比較表3結果顯示：治療前，2組患者的24 h平均心室率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的24 h平均心室率均較治療前明顯降低（P＜0.01），且試驗組的降低幅度明顯優于對照組，組間治療后及差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組非瓣膜病永久性房顫患者治療前后24 h平均心室率比較Table 3 Comparison of the mean 24-hour ventricular rate between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation before and after treatment [M（P25，P75），次]

2.5 2組患者12周后靶劑量琥珀酸美托洛爾緩釋片的每日使用量比較表4結果顯示：12周后，試驗組琥珀酸美托洛爾緩釋片的每日使用量為（85.17±32.09）mg，明顯低于對照組的（107.92±33.91）mg，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組非瓣膜病永久性房顫患者12周后靶劑量琥珀酸美托洛爾緩釋片的每日使用量比較Table 4 Comparison of daily dosage of metoprolol succinate sustained-release tablets after 12 weeks between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation after 12 weeks（±s，mg）

表4 2組非瓣膜病永久性房顫患者12周后靶劑量琥珀酸美托洛爾緩釋片的每日使用量比較Table 4 Comparison of daily dosage of metoprolol succinate sustained-release tablets after 12 weeks between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation after 12 weeks（±s，mg）

注：采用t檢驗；①P＜0.01，與對照組比較

組別試驗組對照組例數/例58 57每日使用量85.17±32.09①107.92±33.91 t值-3.695 P值＜0.001

2.6 2組患者治療前后AFEQT評分比較表5結果顯示：治療前，2組患者的AFEQT評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的AFEQT評分均較治療前明顯升高（P＜0.01），且試驗組的升高幅度明顯優于對照組，組間治療后及差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組非瓣膜病永久性房顫患者治療前后AFEQT評分比較Table 5 Comparison of AFEQT scores between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation before and after treatment （±s，分）

表5 2組非瓣膜病永久性房顫患者治療前后AFEQT評分比較Table 5 Comparison of AFEQT scores between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation before and after treatment （±s，分）

注：采用t檢驗；①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別試驗組對照組t值P值例數/例58 57治療前34.22±9.47 34.05±9.59 0.097 0.923治療后62.91±9.69①②57.28±9.25①3.188 0.002差值28.69±5.75②23.23±7.17 4.512＜0.001 t值-38.000-24.471 P值＜0.001＜0.001

2.7 2組患者治療前后左房內徑比較表6結果顯示：治療前，2組患者的左房內徑比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的左房內徑比較差異無統計學意義（P＞0.05），但差值比較差異有統計學意義（P＜0.05），初步提示試驗組的改善幅度有優于對照組趨勢。

表6 2組非瓣膜病永久性房顫患者治療前后左房內徑比較Table 6 Comparison of left atrial diameter between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation before and after treatment （±s，mm）

表6 2組非瓣膜病永久性房顫患者治療前后左房內徑比較Table 6 Comparison of left atrial diameter between the two groups of patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation before and after treatment （±s，mm）

注：采用t檢驗；①P＜0.01，與對照組比較

組別試驗組對照組t值P值例數/例58 57治療前43.41±8.08 43.58±8.09-0.109＞0.050治療后43.03±7.71 43.42±7.91-0.265＞0.050差值0.45±0.05①0.10±0.07 3.012＜0.050 t值-0.050-0.471 P值＞0.050＞0.050

2.8 2組患者血栓栓塞事件發生情況研究過程中，2組患者均未出現血栓栓塞事件。

2.9 安全性評價研究過程中，2組患者均未出現中度及重度出血事件。試驗組患者出現3例輕微出血（1例鼻衄，2例皮膚小瘀斑），對照組出現4例輕微出血（2例皮膚小瘀斑，2例牙齦出血）。輕微出血患者未給予特殊治療，一段時間后均自行緩解。2組患者出血事件比較（經Mann-WhitneyU檢驗），差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

從西醫病理生理角度認識房顫，心房因無序的電活動失去有效收縮，泵血功能喪失，導致心排血量下降。此外，心房內血流淤滯、心房壁內皮細胞的損傷等最終可導致心房內血栓，引起腦卒中等危害。房顫是一種進行性的疾病，能改變心房原有的電學與組織學特性，產生心房重構，晚期可表現為心房纖維化等。目前西醫治療非瓣膜病永久性房顫的原則主要包括室率控制、預防血栓栓塞，而不要求節律控制。

根據房顫的臨床癥狀，可將其歸屬于中醫“心悸”“怔忡”范疇。病機分虛實兩端，虛者為氣血陰陽不足，實者為痰飲、火邪、瘀血，導致心神失養或不寧，引發心中悸動不安而發為本病。因此，在治療上應辨虛實，虛證宜益氣、養血、滋陰、溫陽，實證則應化痰、清火、行瘀。但在臨床上房顫患者如果無急性加重，大多癥狀不明顯，這又該如何診治呢？

本研究治療房顫所采用的“態靶辨證”是仝小林院士結合自身多年臨床實踐提出的一種中醫治療疾病的思路，其采用西醫的疾病名稱，按照中醫的思維再度審視疾病的全過程，對疾病進行分期，針對各個時期的“態”的核心病機，重新確立治法方藥，包括靶方、靶藥。仝院士闡述“態”的范圍遠不局限于“證”“候”，是對疾病分期后每個階段的整體概括，包括狀態、動態、態勢，從而增強了中醫用藥的時間軸，實現了對疾病的全方位掌握?！鞍小笔侵笇膊　⑴R床癥狀、理化指標具有特定作用的靶方、靶藥，是以中醫藥理論為基礎，借鑒中藥藥理研究成果，實現“中醫宏觀”與“西醫微觀”的有機結合。“態靶辨證”是現代疾病和傳統辨證的有效對接，搭建了中西醫結合的橋梁。

結合仝院士“態靶辨證”理論，李萍主任中醫師將房顫分為二期四態，早期分為郁態（肝氣郁結型）、熱態（痰火擾心型）、瘀態（心血瘀阻型、瘀阻絡脈型），晚期則與氣血陰陽不足之虛態相對應。本研究所治療的房顫心血瘀阻型可對應心房內血栓形成階段，中醫治法以活血化瘀，西醫治療以抗凝、控制心室率為主，通過中西醫結合治療，達到預防血栓栓塞事件發生的目的。

血府逐瘀湯出自王清任《醫林改錯》，主治胸中血瘀證，可用于治療心血瘀阻型房顫之胸痛、痛有定處、心悸怔忡、胸悶、唇甲紫暗等癥狀。王清任主張瘀血是導致心悸怔忡的重要原因，指出“心跳心忙，用歸脾安神等方不效，用此方百發百中”[5]，這為后人治療瘀血型房顫提供了良好的基礎。胡晴[6]、夏敏[7]、馬俊[8]、于萍[9]等研究得出用此方治療房顫，不僅能改善臨床癥狀，還能改善凝血功能、血液流變學等客觀指標，減少栓塞事件的發生?，F代研究顯示，血府逐瘀湯復方有抗凝、抗血栓形成[6-10]、抗心肌纖維化[11]等心臟保護作用。其中，方中的許多單味活血藥藥理研究顯示具有抗凝、抗血栓作用。如紅花黃色素能顯著延長血漿凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）和凝血酶原時間（PT），降低血漿纖維蛋白含量，抑制多誘導的血小板聚集，從而發揮抗血栓形成作用[12]。裴錦等[13]對血瘀型大鼠連續灌胃桃仁油后，通過測定全血及血漿黏度等指標，發現桃仁油可改善這類大鼠血液的高黏狀態及血液流變學特性，為桃仁油的抗血栓作用奠定了實驗基礎。綜上，結合中醫總結歸納、臨床（包括本研究）及藥理學的研究，中藥復方血府逐瘀湯，不僅在宏觀上能改善房顫心血瘀阻型癥狀，還能微觀上抗凝、抗血栓形成，可作為靶方。本方中的活血化瘀藥類似于西醫抗凝藥，但出血風險又低于后者，故臨床研究中其劑量根據卒中評分調整，遵守“態靶辨證”中的方藥量效原則。本研究還選擇丹參、人參、西洋參等作為加味打靶藥微觀打靶以改善房顫心率理化指標。丹參屬于活血化瘀藥，現代藥理研究顯示丹參不僅能減慢心率發揮抗心律失常作用[14-15]，抑制血小板聚集及抗凝發揮抗血栓形成[16]，還具有抗心肌纖維化的作用[17]。錢衛民等[14]在研究中發現，丹參素能上調豚鼠心室肌細胞L-型鈣通道電流-電壓曲線，其抑制心肌L型鈣通道的作用與丹參提取液的濃度有關。也有研究[15]發現，丹參酮ⅡA能抑制內向整流鉀電流及瞬時外向電流，從而減慢心肌復極化速率，延長動作電位時程，可能具有抗心律失常作用。目前市面上的丹參制品如丹參凍干粉等在臨床中已取得較好的抗心律失常的作用。故丹參能顧前“因”后“果”，可一箭多雕。人參皂苷能通過阻滯鈉、鉀、鈣多通道發揮抗心律失常作用，還具有抑制心肌纖維化與重構的作用[18]。目前含有人參的中成藥如參松養心膠囊[19-20]、健心平律丸[21]及湯劑炙甘草湯[22]用于臨床治療心房顫動等在內的心律失常，均取得了較好的療效。另一中藥西洋參，王曉坤等[23]通過研究發現，西洋參總皂苷具有普萘洛爾效應，可有效減少心肌耗氧量；而楊溯等[24]的研究發現其能有效阻止Ca2+內流而發揮抗心律失常作用。

“態靶辨證”重構了診療與本草體系，彌補了中藥治療疾病刻強軸弱、態強靶弱的不足，實乃“中醫宏觀”與“西醫微觀”的有力結合。本研究從“態靶辨證”角度，運用靶方、靶藥治療心血瘀阻型非瓣膜病房顫，有效改善了患者的“胸中血瘀證”，也改善了心率等相關理化指標，并降低了西藥琥珀酸美托洛爾緩釋片的使用劑量，希望可為同行醫者治療房顫或其他疾病提供新的思路。

本研究的房顫患者治療后左房內徑比較差異無統計學意義，但差值比較差異有統計學意義，該結果可能與研究時間較短有關，故不能完全否定靶方、靶藥在改善左房內徑方面的有效性；同時，本研究未能觀察到2組患者的栓塞事件發生率，故確切的結論還有待今后進一步深入研究。