利拉魯肽聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征患者糖脂代謝紊亂及生殖功能異常

鄭 亮，黎淑貞，林小玲

(江門市中心醫院內分泌科，廣東 江門 529000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是臨床多發性分泌紊亂疾病，一般指具有不孕、肥胖、多毛、無排卵、閉經、月經紊亂及雙側卵巢增大呈囊性改變的疾病。 PCOS是無排卵性不孕癥主要危險因素，好發于育齡期女性，對患者生存質量、身心健康等均造成嚴重影響[1]。PCOS不僅存在生殖障礙，多伴有糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗(IR)。因此治療PCOS的主要方法是改善糖脂代謝紊亂、減輕體重及胰島素抵抗。藥物治療、生活調理是臨床主要干預措施，其治療藥物較多，不同藥物作用機制、治療效果等存在差異。其中傳統藥物二甲雙胍已證實在改善PCOS患者的生育能力及糖脂代謝方面具有明顯療效[2]。利拉魯肽是治療2型糖尿病的新型藥物，具有減重、改善IR、降低血糖的治療效果。近年來臨床醫生開始嘗試將利拉魯肽應用于PCOS患者的治療。本研究即納入150例PCOS患者做觀察，分析二甲雙胍聯合利拉魯肽的治療作用。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年5月～2020年12月本院收治的150例PCOS患者，隨機抽簽分為兩組，各75例。對照組中，年齡21～35歲，平均(28.50±4.11)歲，病程1～7年，平均(4.23±1.20)年。研究組中，年齡20～36歲，平均(27.68±3.59)歲，病程1～8年，平均(4.25±1.18)年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：①符合“鹿特丹標準”中PCOS相關診斷標準[3]，且有生育要求；②體重指數(BMI)≥24 kg/m2；③18歲≤年齡≤38歲；④男方無嚴重不育癥；⑤對研究知情同意。排除標準：①入組前3個月內有降糖、降壓、激素類藥物使用史或手術者；②合并嚴重器質性疾病；③合并其他影響生育、激素水平疾病；④過敏體質；⑤依從性差、失訪。

1.2方法：兩組接受相同生活干預，如飲食指導、運動指導等。治療期間采取工具避孕。研究組給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023371)聯合利拉魯肽[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準字J20160037]治療，二甲雙胍口服，0.5 g/次，3次/d，利拉魯肽皮下注射，1次/d，首次0.6 mg，治療1周后根據患者病情調整至1.2 mg，最大劑量為1.8 mg/d。對照組僅給予二甲雙胍治療，方法與研究組相同。

1.3觀察指標：①檢測生殖內分泌指標：黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、 抗苗勒氏管激素(AMH)、睪酮(T)。②檢測兩組血糖、血脂水平：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG )、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。③測量對比兩組治療前后BMI水平，記錄兩組不良反應情況，如惡心、嘔吐、腹瀉等。④停藥后隨訪半年，記錄兩組患者早胚死亡、正常排卵、建立月經周期、妊娠率。

2 結果

2.1兩組生殖內分泌指標比較：結果分析，研究組患者E2、T、FSH、LH、AMH等指標治療前與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組各指標均明顯下降，與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)；治療24周后研究組患者E2、T、FSH、LH、AMH均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前、后生殖內分泌比較

2.2兩組糖脂代謝比較：分析顯示，兩組FPG、2 hPG、FINS、HbAlc、HDL-C、TC、LDL-C、TG、HOMA-IR等指標治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療24周后兩組患者HDL-C水平均升高，其余指標均明顯降低，與組內治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)；治療24周后研究組患者HDL-C水平高于對照組，其余指標顯著低于對照組，顯著差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者糖脂代謝水平比較

2.3兩組受孕情況比較：隨訪半年統計，研究組正常排卵率78.67%、建立月經周期率86.67%、妊娠率42.67%，均高于對照組的50.67%、60.00%、21.33%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組受孕情況比較[n(%)，n=75]

2.4兩組BMI與不良反應比較：結果顯示，研究組患者治療后BMI指標顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組不良反應比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組BMI與不良反應比較

3 討論

PCOS是一種臨床表現多態性、致病多因性的內分泌綜合征，下丘腦促性腺激素釋放激素過度分泌是其主要病理改變，引起垂體分泌LH水平顯著增加，對卵泡膜細胞起到增強效果，大量分泌雄激素，誘發患者出現高雄激素血癥[4-5]。PCOS患者多伴有高胰島素血癥、IR，可增強促性腺激素釋放激素反應，亢進LH分泌，胰島素與外周循環系統中雄激素水平呈正相關，導致機體內分泌紊亂，誘發一系列癥狀[6]。

目前，在PCOS治療過程中，降低體重及改善IR是重要的治療目標之一。雖然運動和節食對體重的控制十分有效，但對于大部分PCOS患者來說，這并不是一個能長期堅持的選擇。臨床對PCOS主要使用藥物治療，其治療關鍵在于減輕IR、降低雄激素水平[7]。二甲雙胍是常用藥物，其可改善PCOS患者的月經周期，降低FINS水平及體內雄激素水平，改善糖代謝，但對于部分PCOS患者治療效果不佳。因此，本研究在二甲雙胍基礎上聯合應用利拉魯肽進行治療。本研究結果說明，聯合二甲雙胍聯合利拉魯肽治療PCOS效果比單用二甲雙胍顯著，能進一步改善機體糖脂代謝、減輕體重、改善IR及生殖內分泌水平。利拉魯肽是治療糖尿病的新型靶點藥物，其屬于長效胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物，用藥后其作用機制是使胃排空延緩、對高血糖素分泌進行抑制，同時可通過抑制下丘腦攝食中樞對患者食欲起到抑制效果，降低患者食物攝入量，達到控制血糖、減輕體重、降低血脂的目的。二甲雙胍屬于雙胍類降糖藥，有助于對分解糖原、葡萄糖原異生起到抑制作用，并對外周組織利用、攝取葡萄糖進行增強，發揮調控血糖效果。兩種藥物聯合治療，可有效調節、控制患者血糖、血脂水平；同時有助于強化外周組織度胰島素敏感性，抑制機體分泌雌激素，減輕IR調節機體生殖內分泌指標，達到治療目的[8-9]。同時，兩組不良反應比較結果證實聯合用藥安全性良好。停藥后隨訪半年顯示，聯合用藥有助于改善患者受孕情況，效果更佳。

綜上所述，對PCOS患者應用二甲雙胍聯合利拉魯肽治療，調節機體血糖、血脂、BMI與生殖內分泌指標效果更佳，改善患者妊娠結果，臨床應用價值較高。