運用傾向性評分匹配法評價真實世界抗菌藥物不同廠家制劑的治療效果
——以萬古霉素為例

韋坤璇 羅 俊* 劉國萍 張昕林

萬古霉素為一種糖肽類型抗生素，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的一線藥物[1]。自從1958年獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市并在臨床上投入使用以來，萬古霉素的臨床療效已被高度認可[2]。但進口和國產兩個不同廠家的藥品，在實際臨床治療效果方面有不一樣的口碑。兩種藥品質量是否同質，臨床效果是否有差異，影響萬古霉素療效的因素（除耐藥菌種的增加外）有哪些？目前尚無定論。本文應用傾向性評分匹配法（propensity score matching, PSM），將某院2020年1—12月住院患者使用國產或進口萬古霉素后的各項指標進行回顧性分析，探討國產與進口萬古霉素治療效果兩者之間是否有差異，以及可能影響藥物治療效果的因素，旨在為臨床抗菌藥物的合理使用提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用真實數據進行病例回顧性分析，選取2020年1—12月廣西醫科大學第一附屬醫院住院部收治的使用國產與進口萬古霉素患者為研究對象。納入標準：1）進行萬古霉素血藥濃度監測；2）記錄使用萬古霉素前后的白細胞計數；3）有使用萬古霉素后結局記錄；4）年齡0～83歲。排除標準：1）治療過程中國產與進口萬古霉素均使用過；2）臥床無法測量身高體重或身高體重參數出現錯誤。

1.2 方法

國產萬古霉素：由浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠生產的注射用鹽酸萬古霉素（500 mg/瓶）；進口萬古霉素：由Eli Lilly Italia S. P. A.生產的注射用鹽酸萬古霉素（500 mg/瓶）。

1.3 觀察指標

根據電子病歷資料，采集患者住院號ID、年齡、性別、體重指數（BMI）、民族、吸煙史、飲酒史、抗生素聯合應用情況、萬古霉素的來源等指標，并通過住院號查看患者病歷記錄萬古霉素血藥濃度情況、應用萬古霉素前后白細胞計數變化情況。

評估用藥后結局：以患者用藥后體溫有下降趨勢，和（或）不用聯合其他抗菌藥物可以進行抗菌藥物降階梯，安全出院為有效；以患者用藥后體溫無下降，和（或）需要聯用其他抗菌藥物，和（或）死亡為無效。

安全性評價：記錄兩組患者不良反應情況，并評估與藥物的相關性。

1.4 統計學分析

收集整理使用國產萬古霉素或進口萬古霉素進行治療并監測記錄萬古霉素血藥濃度的患者病歷資料，使用PSM進行回顧性研究。應用SPSS 22.0統計軟件，進行數據處理，分類變量運用χ2檢驗，偏態資料之間的比較采用秩和檢驗（Mann-Whitney U）檢驗，設定匹配容差后完成匹配。對配對成功組中的逐個變量進行單因素Logistic回歸分析，排除混雜因素，將單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素Logistic回歸分析模型，P＜0.05為差異有統計學意義，找出影響治療效果的關鍵因素。

2 結果

2.1 傾向性評分匹配變量賦值

設置9個變量作為傾向性評分匹配的待平衡變量，各研究因素的賦值見表1。2020年間未收集到有關萬古霉素不良反應報告，因此藥物安全性指標不納入統計分析項目內容。

表1 傾向性評分匹配變量賦值

2.2 兩組患者一般資料比較

共有288例患者符合標準納入研究，PSM匹配前，使用國產或進口萬古霉素患者年齡、BMI、吸煙史指標差異有統計學意義（P＜0.05），表明兩組患者的一般資料不平衡，運用ISM匹配后，共有71對患者匹配成功，所有指標均匹配平衡（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者一般資料比較

2.3 國產萬古霉素組與進口萬古霉素組治療效果比較

匹配后，萬古霉素進口組有效率高于國產組（P＜0.05）。見表3。

表3 國產萬古霉素組與進口萬古霉素組治療效果比較(PSM匹配后)

2.4 進口萬古霉素組影響治療效果因素的Logistic回歸分析結果

匹配后，運用單因素Logistic回歸分析了進口萬古霉素組影響治療效果的因素，發現僅年齡（P=0.01）有統計學差異（P＜0.05），其他指標均P＞0.1，因此不再進行多因素Logistic回歸分析。見表4。

表4 進口萬古霉素組影響治療效果因素的單因素Logistic回歸分析(PSM匹配后)

2.5 國產萬古霉素組影響治療效果因素的Logistic回歸分析結果

匹配后，對國產萬古霉素組進行單因素Logistic回歸分析，發現民族（P=0.01）、吸煙史（P=0.02）、萬古霉素血藥濃度情況（P=0.04）、白細胞計數變化情況（P=0.09）4個指標均P＜0.1。見表5。

表5 國產萬古霉素組影響治療效果因素的單因素Logistic回歸分析(PSM匹配后)

因此，將民族、吸煙史、萬古霉素血藥濃度情況、白細胞計數變化情況納入多因素Logistic回歸分析模型，結果顯示：民族（OR=4.90，95%CI：1.50～16.00）、吸煙史（OR=0.23，95%CI：0.07～0.81）均P＜0.05，差異有統計學意義。而萬古霉素血藥濃度情況、白細胞計數變化情況P=0.05。見表6。

表6 國產萬古霉素組影響治療效果因素的多因素Logistic回歸分析(PSM匹配后)

3 討論

在不考慮商業因素影響的情況下，臨床醫師比較偏愛使用進口萬古霉素。本研究結果顯示，萬古霉素進口組有效率明顯高于國產組。萬古霉素不同廠家，制劑輔料、生產工藝、生產質控管理上會有不同，這些不同會導致各廠家生產的萬古霉素在制劑方面存在差異性，如不溶性微粒的差異，可能對治療效果產生一定影響[3]。

另外，國內有學者針對不同廠家的萬古霉素的臨床治療效果研究表明，國產組和進口組在基線資料可比的情況下，兩組患者使用不同廠家的萬古霉素治療，同一時間內的谷濃度分布存在差異[4]。而萬古霉素血藥濃度與其治療效果[5]和不良反應發生[6]有直接的關系。

本研究中，民族因素在匹配后的治療效果多因素Logistic回歸分析中有統計學差異，說明民族影響因素可能與藥物基因組學以及藥物遺傳學有關。民族在各項研究納入的患者基線資料中多有記錄，但民族差異對于治療效果影響的確切說明則數量頗少。文獻檢索后發現，強調以民族為萬古霉素治療效果主要影響因素的文獻很少，但藥物反應及目標治療劑量在個體之間是不盡相同的，可變性在很大程度上是由遺傳決定的基因多態性導致的[7]，可能會影響藥物的血藥濃度[8-9]。

國內學者也提出過關于某少數民族的藥物基因組變異情況[10-11]，我國是多民族國家，少數民族來源多且復雜，分布地域廣泛，應開展基因檢測研究，補充少數民族的基因組學，以最大程度地發揮藥物的治療效果。

本研究中，匹配后的治療效果多因素Logistic回歸分析的吸煙史因素差異有統計學意義，說明吸煙對正在使用萬古霉素治療患者可能有一定影響。煙草中所含的物質會對萬古霉素的治療效果產生影響，其主要通過誘導CYP2E1、CYP1A1、CYP1A2轉移酶的活性，從而加速藥物代謝，減少吸收，降低生物利用度[12-14]。國內也曾為此做過研究，探究內容包括吸煙是否會對口腔變形鏈球菌的萬古霉素耐藥性產生影響，結果表明吸煙者的口腔變形鏈球菌對萬古霉素耐藥性低于不吸煙者，且有顯著差異[15]。臨床用藥時應綜合考慮監測患者血藥濃度及吸煙習慣，根據實際情況及時調整給藥劑量。

本研究是基于真實世界數據下，采用PSM對進口和國產萬古霉素的治療效果進行評價。經過PSM對真實數據調整后，將數據進行“事后隨機化”，使觀察數據達到類似“隨機分配數據”的效果[16]。經匹配后，均衡了組間的偏倚和混雜因素，最后得到進口萬古霉素與國產萬古霉素治療效果存在差異性的結果，與一線臨床醫師用藥真實感受一致。同時，本研究存在單中心回顧性研究、樣本量相對較少等缺陷，若后續納入多中心、大樣本量數據研究，應該會得到更加真實可靠的臨床數據。