改良血漿置換術治療肝衰竭療效評價

王剛，蔡施霞 ，王蕊，林輝，林靜，萬香玉，李潤澤，方巍

1 青島大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，山東青島 266000；2 山東省立醫(yī)院重癥醫(yī)學科

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償，出現以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群。血漿置換術可以部分替代肝臟的解毒功能，清除體內累積的多種大分子毒性物質，是目前國內應用最廣泛的非生物型人工肝支持手段。2016 年美國血漿置換實踐指南將高容量血漿置換作為急性肝衰竭的一線治療方案，每次血漿置換量在8 000～12 000 mL［1］。國內血漿置換治療的一般置換量為每次2 500～4 000 mL［2-3］，然而血漿供應緊張是臨床面臨的主要問題。近年來，有學者嘗試聯合其他類型非生物型人工肝治療模式來降低血漿用量［4-6］，但聯合治療模式會大大增加治療成本，加重患者的經濟負擔。目前關于提高單位血漿治療效果的研究較少，本研究探討在相同血漿置換量的前提下，通過改變血漿的補充時機，增加對患者血漿的清除量，評價改良血漿置換術治療肝衰竭的效果，以期提高單位血漿的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2019 年 2 月—2020 年 6 月青島大學附屬醫(yī)院四個院區(qū)重癥醫(yī)學科收治的肝衰竭患者104 例次。納入標準：年齡≥18 歲；無其他嚴重器質性病變；符合2018 年中華醫(yī)學會肝病學和感染病學分會及相關學組共同制定的《肝衰竭診療指南》［1］及對應的人工肝治療指征。排除標準：對血漿、肝素或魚精蛋白等血制品或藥品高度過敏；各種類型的惡性腫瘤原發(fā)或繼發(fā)導致的肝衰竭；妊娠。采用便利抽樣法進行分組，以我院西海岸院區(qū)收治的肝衰竭患者為觀察組，其他三個院區(qū)收治的肝衰竭患者為對照組。觀察組共53 例次，其中男34 例次、女19例次，年齡（53.74± 12.15）歲，肝衰竭類型急性肝衰竭4 例次、亞急性或慢加急性肝衰竭38 例次、慢性肝衰竭11例次，有飲酒史26例次，肝炎病毒感染史29例次，家族史7例次；對照組共51例次，其中男36 例次、女15 例次，年齡（54.67 ± 9.53）歲，肝衰竭類型急性肝衰竭7 例次、亞急性或慢加急性肝衰竭35例次、慢性肝衰竭9例次，有飲酒史20例次，肝炎病毒感染史33例次，家族史6例次。兩組性別、年齡、肝衰竭類型、飲酒史、肝炎病毒史、家族史比較，差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 血漿置換方法 兩組均給予內科綜合治療，包括臥床休息、改善營養(yǎng)狀況、應用保肝促膽紅素排泄藥物、對癥支持及積極預防并發(fā)癥等處理措施。常規(guī)股靜脈或頸內靜脈穿刺留置單針雙腔導管，嚴格按照操作規(guī)程安裝預沖管路，選擇雙連接模式，起始血流速度為80～100 mL/min，待機器運轉穩(wěn)定后調節(jié)血流速度為150 mL/min。治療前常規(guī)靜脈注射地塞米松及10%葡萄糖酸鈣注射液，以預防過敏反應和低鈣血癥。

對照組選擇連續(xù)性靜脈—靜脈血液濾過（CVVH）模式，血流速度140～150 mL/min，后稀釋900～1 500 mL/h，凈超濾為0，將新鮮冰凍血漿作為置換液由血濾管路進行補充。肝素初始負荷劑量為15～20 U/kg，維持劑量 5～10 U/（kg·h），上機后0.5、1 h 監(jiān)測活化全血凝固時間（ACT），維持ACT在140～160 s。治療時間為每次1.5～2 h，血漿量為1 000～2 000 mL。

觀察組選擇CVVH 模式，血流速度140～150 mL/min，后稀釋為0，凈超濾速度800 mL/h；待凈超濾量達到400～600 mL 時停止凈超濾，設定后稀釋900～1 500 mL/h，凈超濾為0。超濾完成后，由外周靜脈補充血漿，兩袋血漿之間用少量生理鹽水進行沖管。抗凝方案同對照組，維持ACT 在140～160 s。治療時間為每次2～2.5 h，血漿量為1 000～2 000 mL。

治療過程中密切監(jiān)測患者各項生命體征、不良反應及跨膜壓（TMP）的變化，維持TMP≤100 mmHg，防止破膜和中途下機。治療結束前常規(guī)靜推20 mg魚精蛋白拮抗體內的肝素，治療結束后肝素鹽水封管備用。

1.3 血漿置換量及療效評價方法 記錄兩組血漿置換量。每次血漿置換治療前后，采集患者血清標本，使用貝克曼生化儀、采用酶法檢測肝功能指標，包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）和血氨（NH3）。采集患者全血標本，使用美國TOP 血凝儀，采用凝固法和免疫比濁法檢測凝血功能指標凝血酶原活動度（PTA）。

1.4 不良反應評價方法 記錄血漿置換治療過程中的不良反應，包括低血壓、過敏反應（皮疹或蕁麻疹等）、低鈣血癥（肢體或口周麻木）、出血（黏膜或穿刺點滲血）、感染等。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不滿足正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料采用頻數（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗，對于有單元格理論頻數小于1的數據，組間比較采用Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血漿置換量比較 觀察組血漿置換量為1 100（1 000，1 200）mL，對照組血漿置換量為1 200（1 000，1 300）mL，兩組血漿置換量比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組血漿置換前后肝功能和凝血功能比較見表1。與治療前比較，兩組治療后ALT、AST、TBIL、NH3均下降，PTA 升高（P均＜0.05）；與對照組治療后比較，觀察組治療后ALT、AST、TBIL 下降，PTA 升高（P均＜0.05）。

表1 兩組血漿置換前后肝功能和凝血功能比較［M（P25，P75）/］

表1 兩組血漿置換前后肝功能和凝血功能比較［M（P25，P75）/］

注：與同組置換前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，#P＜0.05。

組別觀察組置換前置換后對照組置換前置換后n AST（U/L）ALT（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L）NH3（μmol/L）PTA（%）53 131.67（75.50，225.00）69.00（40.50，131.50）*#111.01（61.95，191.60）53.20（29.43，121，15）*#377.55± 86.63 245.43± 77.42*#26.74±2.82 27.91±3.39 44.00（35.00，58.00）29.00（23.50，42.60）*43.00（30.00，48.90）52.00（43.00，67.90）*#51 41.00（26.00，56.00）49.00（31.00，58.00）138.38（52.10，195.30）113.00（57.00，180.00）69.00（55.40，138.10）76.10（59.70，119.40）374.31±101.98 314.35± 90.35 27.35±2.92 27.57±3.37 45.00（33.00，59.00）33.00（26.00，41.00）

2.3 兩組不良反應比較 觀察組發(fā)生低血壓4 例次、過敏反應3例次、低鈣血癥5例次、出血2例次、感染0例次，對照組分別為0、6、4、3、1例次，兩組各不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

3 討論

血漿置換術作為一種較為成熟且應用廣泛的非生物型人工肝支持系統(tǒng)，其基本原理是使用血漿分離器將患者血漿與血細胞分離，同時丟棄血漿以帶走患者體內的毒性物質，再將血細胞與新鮮冰凍血漿回輸患者體內。血漿置換術不僅可以清除蛋白、免疫復合物等大分子物質，也可以清除小、中分子的代謝毒素，同時補充機體所需的凝血因子等物質，為肝細胞再生和修復提供適宜的環(huán)境［8］。TBIL 和PTA是評價肝衰竭最重要的指標，是判斷肝細胞壞死嚴重程度及預后的敏感指標。觀察組治療后ALT、AST、TBIL、NH3均下降，PTA 升高，表明改良血漿置換術可以清除患者體內的毒素，改善肝功能和凝血功能。目前國內對于血漿置換治療對ALB 的影響結果不統(tǒng)一。劉莉等［9］研究顯示，肝衰竭患者血漿置換治療后血清ALB 較前明顯改善，認為新鮮冰凍血漿的ALB 水平較患者原血漿高，經過高置換量治療后患者ALB 較前升高；但楊黎冰等［10-11］研究顯示，肝衰竭患者血漿置換治療后ALB 較治療前無明顯差異，其原因可能是較低的血漿置換量（1 200 mL左右）未能改善患者的ALB水平。

近年來，血源緊缺成為制約血漿置換術開展的主要因素，因此探索提高相同血漿置換量對肝衰竭患者治療效果的方法是必要的。研究顯示，通過對流機制清除溶質分子的血液凈化治療模式，后稀釋的效率高于前稀釋［12］。血漿置換的本質也是一種對流原理的血液凈化模式，改良血漿置換治療將血漿補充時機進行延后，實際上是對后稀釋的一種延伸。本研究結果顯示，觀察組與對照組血漿置換治療后血清 ALT、AST、TBIL 下降、PTA 上升。這表明在相同血漿用量的情況下，通過延遲血漿的補充時機，改良血漿置換治療可以提高對肝衰竭患者血清ALT、AST、TBIL 的清除效率，增強對 PTA 的改善程度。分析其作用機制可能為：①傳統(tǒng)血漿置換治療分離血漿與補充血漿是同時進行的，新鮮冰凍血漿進入患者體內后有再次被清除的可能。有研究顯示，血漿置換開始時輸入的置換液最后僅能保留1/3，因此過早進行血漿補液對血液成份改善效果不佳［13］。但是對于恰當的補液時機尚無定論，改良血漿置換治療通過延遲血漿的補充時機，降低了新鮮冰凍血漿被再次置換的可能，可以讓更多的凝血因子保留在患者體內，從而提高了治療效果。②改良血漿置換治療先進行單純的超濾而不補充血漿，可以保證超濾的血漿量完全來自于患者，提高了對患者血漿的清除量，從而清除更多的代謝廢物。

2016 年非生物型人工肝治療肝衰竭的指南［19］指出，血漿置換對小分子物質的改善作用較小，建議將血漿置換術與血液濾過相結合，以治療肝衰竭合并肝腎綜合征或肝性腦病。本研究中兩組患者的血氨在治療后及前后差值差異均無統(tǒng)計學意義，提示改良血漿置換治療不能提高對患者血氨的清除效率，如患者血氨較高或并發(fā)肝性腦病建議應用血漿置換術聯合血液濾過治療。

血漿置換術是一種耐受性良好的治療手段，常見的不良反應包括過敏反應、低血壓、低鈣血癥、出血/凝血/溶血傾向、血源性傳播疾病感染等，發(fā)生率在5%～38%［15-16］。本研究中，觀察組和對照組的不良反應發(fā)生率分別為26.4%和27.5%，差異無統(tǒng)計學意義，說明改良血漿置換治療的安全性良好。觀察組有4例次出現低血壓，可能與前期的超濾有關，回顧發(fā)現該4 例次患者治療開始前基礎血壓較低（SBP 100～105 mmHg，MAP 70 mmHg），停止超濾加外周輸注血漿后，患者血壓逐漸恢復。提示針對SBP 或MAP 偏低的患者改良血漿置換治療的應用需要謹慎。本研究中觀察組不良反應發(fā)生率相對較低，其原因可能與補充血漿的途徑有關，傳統(tǒng)血漿置換治療通過血濾管路補充血漿，異體血漿會相互接觸，可能增加過敏反應的發(fā)生率；改良血漿置換治療通過外周靜脈補充血漿，兩袋血漿之間用少量生理鹽水沖管，在一定程度上降低了異體血漿之間發(fā)生過敏反應的概率。

綜上所述，在相同血漿置換量的情況下，改良血漿置換治療可以增加對肝衰竭患者血液內有毒物質的清除，改善肝衰竭患者的肝臟功能及凝血功能，提高治療效果，同時不增加不良反應，具有臨床應用價值。本研究僅對比了兩組患者的肝功能指標和凝血指標，對遠期效果尚未評價。考慮到患者安全方面的問題，本研究中觀察組的起始凈超濾量為400～600 mL，相對比較保守，今后可以在保證患者安全的前提下嘗試更大的超濾量，進一步驗證其治療效果。