并發譫妄的膿毒性休克患者血清血小板內皮細胞黏附分子1水平變化及意義

洪巧，李芬，李云婷

海南醫學院第二附屬醫院急診科，?？?570311

譫妄是一種急性腦功能障礙，以波動性意識功能突然受損、定向和記憶功能障礙等為主要臨床特征，也是膿毒性休克患者在重癥監護病房（ICU）治療期間常見的并發癥之一。譫妄可加重病情、延長住院時間及增加病死率，甚至導致患者長期認知功能下降［1-3］。由于譫妄的發生機制復雜，至今尚未完全闡明，也缺乏有效的治療措施，因此，早期評估膿毒性休克患者發生譫妄風險，并制定個體化預防措施，對降低譫妄發生率和改善患者預后具有重要意義。既往研究表明，膿毒癥相關性內皮功能障礙可能通過血流動力學紊亂、促進炎癥介質的釋放和增加血腦屏障通透性等途徑參與譫妄發生的病理生理過程［4］。血小板內皮細胞黏附分子1（PECAM-1）是一種在內皮細胞和白細胞上高度表達的黏附分子，其通過調節血小板活化和介導白細胞的跨內皮遷移，從而維持血管系統的完整性［5］。研究發現，PECAM-1在循環中的表達水平與內皮細胞活化和血腦屏障損傷程度有關，在預測術后譫妄方面具有較高價值［6］。序貫器官衰竭估計（SOFA）評分可以反映休克程度，C 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及白細胞介素6（IL-6）等炎癥指標是膿毒癥級聯反應程度的指標，并可能與PECAM-1在循環中表達上調和并發譫妄有關。但目前關于血清PECAM-1水平與膿毒性休克患者并發譫妄的關系少見報道。本研究通過觀察膿毒性休克患者血清PECAM-1水平變化，評價其對并發譫妄的預測效能，旨在輔助臨床篩選高風險患者，為譫妄的早期防治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2020 年 1 月—2022 年 1 月海南醫學院第二附屬醫院ICU 收治的膿毒性休克患者137 例 ，男 85 例、女 52 例，年齡 29～88（67.96 ±13.91）歲。納入標準：①符合歐洲重癥醫學會2016年發布的《膿毒癥和膿毒性休克定義的第三次國際共識（Sepsis-3.0）》中膿毒性休克診斷標準［7］；②年齡≥18 周歲；③自發病至進入ICU 時間＜24 h，且ICU停留時間≥72 h。排除標準：①腦損傷、多發傷和術后患者；②既往存在癡呆或精神病史的患者；③伴有嚴重聽力和語言障礙，不能有效溝通的患者；④ICU治療期間并發腦血管意外或其他原因導致意識障礙的患者；⑤伴有血液病、慢性器官衰竭、惡性腫瘤等疾病終末期的患者；⑥退出研究、資料缺失的患者。于患者入住ICU 3 d 內采用ICU 意識狀態評估法和Richmond 躁動—鎮靜評分進行譫妄評估［8］，根據是否并發譫妄，將患者分為譫妄組和非譫妄組。譫妄組48例，男33例、女15例，年齡（70.23±12.78）歲，BMI（25.73 ± 3.10）kg/m2，有吸煙史 16 例、飲酒史19 例，合并高血壓21 例、糖尿病17 例、腦血管疾病20 例、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）13 例，感染部位位于肺部 16 例、泌尿系統 19 例、腹腔 10 例、其他 3 例，SOFA 評分（10.33 ± 2.23）分，機械通氣18 例，連續腎臟替代治療（CRRT）13 例，28 d 死亡 13 例，血清CRP、TNF-α 及 IL-6 水 平 分 別 為 148.00（67.25，194.00）mg/L、2.15（1.62，2.63）mg/L、115.31（25.57，202.65）μg/L；非譫妄組89 例，男52 例、女37 例，年齡（66.73 ± 14.40）歲，BMI（25.91 ± 3.22）kg/m2，有吸煙史24 例、飲酒史27 例，合并高血壓32例、糖尿病 24 例、腦血管疾病 21 例、COPD 18 例，感染部位位于肺部39 例、泌尿系統27 例、腹腔19 例、其他4 例，SOFA 評分（7.67 ± 1.93）分，機械通氣20例，CRRT 17例，28 d死亡12例，血清CRP、TNF-α 及IL-6 水平分別為 65.00（36.00，162.50）mg/L、1.67（1.34，2.27）mg/L、38.63（17.81，80.16）μg/L。兩組年齡、性別、BMI、吸煙和飲酒比例、基礎疾病分布、感染部位分布、CRRT 比例比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05）；譫妄組合并腦血管疾病比例、SOFA 評分、機械通氣比例、28 d 病死率以及血清CRP、TNF-α、IL-6 水平均高于非譫妄組（P＜0.05 或＜0.01）。本研究經海南醫學院第二附屬醫院倫理委員會批準，受試者和家屬自愿簽署知情同意書。

1.2 血清PECAM-1 檢測方法 采集患者入住ICU 24 h 內的靜脈血，3 000 r/min 離心（離心半徑8 cm）15 min，分離血清，-70 ℃冰箱保存。采用ELISA 法測定血清PECAM-1水平，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，嚴格按照說明書進行操作。

1.3 統計學方法 采用SPSS19.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearson 相關分析探討膿毒性休克患者血清PECAM-1 水平與臨床指標的相關性；采用多因素Logistic 回歸分析膿毒性休克患者并發譫妄的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線評價血清PECAM-1 對膿毒性休克患者并發譫妄的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 譫妄組與非譫妄組血清PECAM1 水平比較譫妄組血清 PECAM1 水平為 15.06（12.10，17.50）μg/L，非譫妄組為10.53（9.20，12.79）μg/L，譫妄組高于非譫妄組（P＜0.01）。

2.2 膿毒性休克患者血清PECAM1 水平與SOFA評分及血清CRP、TNF-α、IL-6 的相關性 膿毒性休克患者血清PECAM1 水平與SOFA 評分以及血清CRP、TNF-α、IL-6 均呈正相關（rs分別為 0.374、0.241、0.245、0.329，P均＜0.01）。

2.3 血清PECAM1 對膿毒性休克患者并發譫妄的影響 以是否發生譫妄為因變量，以血清PECAM-1、是否合并腦血管疾病、SOFA 評分、是否機械通氣、28 d病死率以及血清CRP、TNF-α、IL-6為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析。結果顯示，腦血管疾病、機械通氣、SOFA 評分及血清PECAM-1水平升高是膿毒性休克患者并發譫妄的獨立危險因素（P均＜0.05）。見表1。

表1 膿毒性休克患者并發譫妄影響因素的多因素Logistic回歸分析結果

2.4 血清PECAM-1 對膿毒性休克患者并發譫妄的預測效能 ROC 曲線分析顯示，血清PECAM-1預測膿毒性休克患者并發譫妄的曲線下面積為0.821（95%CI為 0.747～0.881），當 PECAM-1 截斷值為14.06 μg/L 時約登指數最大（0.546），其敏感度為82.50%，特異度為72.13%。見圖1。

圖1 血清PECAM-1預測膿毒性休克患者并發譫妄的ROC曲線

3 討論

譫妄是膿毒性休克患者在ICU 治療期間常見的并發癥之一，并導致不良預后。FENG 等［9］報道，膿毒性休克患者譫妄的發生率為39.22%，并且譫妄組28 d病死率明顯增加。本研究中膿毒性休克患者譫妄的發生率為35.04%，與文獻報道相近。因此，早期識別高危人群并積極干預對降低譫妄發病率及改善預后具有重要意義。然而目前對譫妄的準確識別較為困難，尚未發現理想的生物標志物［10-11］。

膿毒性休克患者發生譫妄的機制目前尚不清楚，炎癥反應所致血管內皮細胞功能損傷被認為是重要機制之一。PECAM-1是一種高糖基化免疫球蛋白樣膜受體，屬于細胞黏附分子家族的成員之一，主要由白細胞、血小板和內皮細胞表達，在內皮細胞間連接處高度富集，并作為一種信號黏附分子在血管生物學中具有多種作用，包括血小板激活、血栓形成、血管生成、內皮細胞對剪切應力的反應、白細胞跨內皮遷移等，其在心血管疾病中的作用受到廣泛的關注［12］。LUO 等［13］研究表明，PECAM-1 通過抑制炎癥反應、防止巨噬細胞凋亡和控制血管內皮通透性等生物學效應參與膿毒癥相關性彌散性血管內凝血的病理生理過程，循環中PECAM-1水平升高可作為預測彌散性血管內凝血發生的一種新的生物標志物。這些發現提示，炎癥誘發的血管內皮損傷所導致的血管屏障完整性受到破壞是膿毒性休克微循環障礙的核心病理生理環節，PECAM-1 通過調節和維持血管內皮屏障的完整性等諸多方面在膿毒癥相關多器官功能障礙綜合征的發生發展中發揮重要作用。

本研究結果顯示，膿毒性休克并發譫妄患者血清PECAM-1水平明顯高于非譫妄組，提示膿毒性休克伴有譫妄患者存在更嚴重的血管內皮細胞功能紊亂，PECAM-1 表達水平與血管內皮損傷密切相關。此外，血清PECAM-1水平與SOFA評分、CRP、TNF-α、IL-6 升高趨勢一致，呈顯著正相關，提示血清PECAM-1 水平與膿毒性休克患者病情嚴重程度密切相關，且膿毒癥炎癥級聯反應可能促進了PECAM-1的表達。研究表明，PECAM-1的胞外結構域介導細胞與細胞的相互作用，并形成內皮細胞的緊密屏障；但在炎癥反應強烈刺激下，PECAM-1 的胞外結構域被切割并脫落到血漿中，從而中斷了抑制性細胞信號，導致細胞失控活化，除促進白細胞與內皮細胞之間相互作用和白細胞跨內皮細胞遷移外，PECAM-1 還大量聚集在內皮細胞間連接處，維持和恢復內皮通透性屏障；故膿毒性休克患者病情越重，炎癥反應越強烈，為了保證機體能夠正常應對以上刺激的變化則需要激活更多PECAM-1 表達［13-14］。然而PECAM-1與炎癥之間具體的相互作用關系仍不明確，需要進一步研究。

本研究通過多因素Logistic 回歸分析發現，血清PECAM-1 是膿毒性休克患者發生譫妄的影響因素。MIETANI 等［6］研究顯示，術前血清 PECAM-1 表達升高與術后患者譫妄發生密切相關，認為PECAM-1是血腦屏障損傷的特征性標志物。本研究在膿毒性休克患者中得出類似結果，即血清PECAM-1 水平越高，譫妄的發生風險越高。雖然膿毒性休克患者并發譫妄的病理生理學和病因學是復雜和多方面的，目前尚未完全闡明，但研究普遍認為炎癥反應所致的血管內皮損傷導致血腦屏障功能障礙為譫妄發病的中心環節，細胞黏附分子在該過程中具有重要作用。其中PECAM-1 發揮維持和恢復血腦屏障功能的作用，血管內皮損傷越重，需要激活更多PECAM-1表達來抑制炎癥反應和保證內皮細胞連接的完整性。因此，PECAM-1 可能成為診斷膿毒癥相關性譫妄的潛在生物標志物，有助于進一步探討PECAM-1在連接外周與中樞的中介機制中的作用。

本研究通過ROC 曲線分析發現，血清PECAM-1預測膿毒性休克患者并發譫妄的AUC 為0.821，當血清PECAM-1截斷值為14.06μg/L，預測膿毒性休克患者并發譫妄的敏感度為82.50%、特異度為72.13%。這提示當膿毒性休克患者血清PECAM-1水平超過14.06 μg/L 時能有效篩選出可能發生譫妄的高?；颊撸兄趯颊哌M行不同級別的早期干預，減少譫妄發生，從而改善患者預后。

綜上所述，血清PECAM-1 水平升高與膿毒性休克患者并發譫妄密切相關，為其獨立危險因素，能有效預測譫妄的發生，具有較高的應用價值。由于本研究納入的病例數有限，剔除了部分不符合研究標準患者造成病例選擇有一定的偏差；此外，本研究未能持續觀察血清PECAM-1 水平在后期的動態變化情況。因此，血清PECAM-1水平與膿毒性休克患者并發譫妄的關系仍需大規模臨床研究進一步評價。