血糖波動對動脈瘤性蛛網膜下腔出血后遲發性腦缺血及30天死亡的影響

吳倩，陶立元，陳思琪，鐘蓮梅，劉麗萍，米東華

蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一種少見卻嚴重威脅生命的卒中亞型，其中約85%為腦動脈瘤破裂引起[1]。動脈瘤性SAH（aneurysmal SAH，aSAH）后入院高血糖或遲發性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）均與預后不良相關[2]。DCI是aSAH的嚴重并發癥，常發生在aSAH后4～14 d[3]。入院高血糖（血糖水平＞10 mmol/L）會增加DCI的風險，但針對高血糖的胰島素強化療法存在發生低血糖的隱患，高血糖和低血糖不利于aSAH患者中樞神經系統功能的恢復[4-5]。此外，血糖水平波動較大也會干擾腦代謝，造成aSAH患者預后不良[6]。因此，血糖管理是aSAH診療的重要內容，但目前aSAH后血糖控制的最佳目標范圍仍未有定論，僅有少量文獻報道aSAH后持續性高血糖或血糖波動與DCI的關系。

本研究假設持續性高血糖或異常血糖波動與aSAH患者發生DCI及30 d死亡相關，回顧性收集了神經重癥監護室（neurocritical care unit，NCU）內aSAH患者自入院起連續14 d的血糖水平資料，分析血糖變化對DCI發生和30 d死亡的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性連續納入2015年1月-2017年12月在首都醫科大學附屬北京天壇醫院NCU住院治療的aSAH患者。納入標準：①年齡＞18歲；②經頭顱CT檢查確診為aSAH；③發病1 d內；④臨床資料完整，有入院后連續14 d的空腹血糖記錄。排除標準：由血管炎、創傷或動靜脈畸形破裂引起的SAH。本研究獲得首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會批準（KY2019-060-01），根據赫爾辛基宣言，由于數據的匿名性質，不需要患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集患者住院期間的臨床基線信息，包括性別、年齡等人口學信息，糖尿病、高血壓等既往病史，入院GCS、收縮壓、舒張壓、體溫等基線查體情況。入院基線實驗室檢查結果，包括谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、血尿素氮、肌酐、D-二聚體、B型利鈉肽、糖化血紅蛋白和血糖變異性（blood glycemic variability，BGV）等指標，其中BGV采用（糖化白蛋白/糖化血紅蛋白）×100%計算[7]。收集患者入院首次超聲心動圖檢查所示左心室射血分數?；诨颊呷朐杭痹\頭顱CT結果評估Hunt-Hess分級、Fisher分級、腦積水、腦室內積血（四腦室、三腦室、側腦室、四疊體池、環池、鞍上池、側裂池、基底池）等指標。收集患者入院后連續14 d的血糖數據，首次血糖水平在患者入院無任何血糖干預措施時測量，其余13 d的血糖水平，根據NCU的管理規定，在每日早晨約6：00時空腹測量。

根據入院后14 d血糖水平，將患者分為4組：穩定組、不穩定組、控制良好組和控制不良組（表1）。

表1 不同血糖控制水平組分組標準

1.3 結局指標 本研究的結局指標為DCI和30 d全因死亡。DCI定義為在aSAH后4～14 d內發生局灶性神經功能障礙或GCS減少≥2分，癥狀至少持續1 h，不在動脈瘤閉塞后立即發病且DCI發生不能歸因于aSAH以外的原因[8]?；颊咦≡浩陂g由2位資深神經病學醫師根據病歷資料獨立評估DCI的發生情況（kappa值0.91）。

1.4 統計學方法 使用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。分類變量采用例數和率（%）表示，多組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；連續變量進行正態性檢驗，符合正態分布者用表示，多組間比較采用方差分析；不符合正態分布者用M（P25～P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。采用多因素logistic回歸分析，以DCI發生或30 d死亡作為因變量，以血糖控制水平為自變量，以單因素分析中差異有統計學意義的基線指標為校正變量，計算不同血糖控制水平的OR和95%CI。所有檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析結果 本研究共納入341例aSAH患者，年齡18歲～84歲，平均55.6±12.5歲，其中男性148（43.4%）例，女性193例（56.6%）。血糖穩定組212例，不穩定組23例，控制良好組62例、控制不良組44例。4組的年齡、糖尿病史、入院收縮壓、血尿素氮水平、D-二聚體水平、糖化血紅蛋白水平、BGV、Hunt-Hess評分、入院GCS以及四腦室、三腦室和側腦室內積血發生率差異有統計學意義（表2）。

結局指標中4組DCI發生率差異有統計學意義，其中不穩定組DCI發生率最高（39.13%），其次是控制不良組（29.55%）、穩定組（17.92%）和控制良好組（17.74%）。4組的30 d全因死亡率差異也有統計學意義，其中控制不良組死亡率最高（15.91%），其次是不穩定組（13.04%）、控制良好組（6.45%）和穩定組（1.42%）（表2）。2.2 多因素分析結果 校正混雜因素后顯示，血糖控制不穩定（OR6.032，95%CI1.941～18.747，P=0.002）和控制不良（OR2.889，95%CI1.247～6.691，P=0.013）是aSAH患者發生DCI的危險因素，同時，血糖控制不穩定（OR14.033，95%CI1.971～99.921，P=0.008）和控制不良（OR19.723，95%CI3.597～108.143，P=0.001）也是aSAH患者30 d死亡的危險因素。

3 討論

本研究結果顯示，aSAH后血糖控制穩定、控制不穩定、控制良好及控制不良的患者之間DCI的發生率及30 d死亡率存在顯著差異，其中血糖控制不穩定組DCI發生率最高，血糖控制不良組30 d死亡率最高；多因素logistic回歸校正混雜變量后，血糖控制不穩定或控制不良均是aSAH患者發生DCI和30 d死亡的獨立危險因素。

SAH后機體內的血糖調控涉及多種機制，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）和交感神經系統的激活，炎性反應增強后HPA軸相關細胞因子的釋放以及由下丘腦調控的肝糖異生減弱和胰島素敏感性增加等[9-11]。而SAH患者的一些臨床特征可能影響這些調控機制，如本研究中發現年齡、糖尿病史、入院收縮壓、血尿素氮、D-二聚體、糖化血紅蛋白、BGV、基線Hunt-Hess評分和GCS評分以及四腦室、三腦室和側腦室內積血情況等指標在不同血糖水平組均有顯著差異，可能與此類患者發病后血糖水平有相互關聯。Rooij等[12]基于一項納入371例aSAH患者的前瞻性隊列建立了一個aSAH后早期預測DCI發生風險表，其中年齡是主要的預測因子之一。Abulhasan等[13]對434例SAH患者進行了多因素回歸分析，結果顯示，年齡和Hunt-Hess評分與住院期間死亡率升高相關。本研究根據單因素分析的結果，將上述可能影響DCI和死亡的指標均納入到多因素logistic回歸中進行了校正。

雖然高血糖已被認為是aSAH患者預后不良的影響因素[2]，但目前對于SAH后血糖的最佳控制范圍沒有公認的標準。歐洲卒中組織指南推薦對血糖水平≥10 mmol/L的患者進行血糖干預[14]，本研究中也發現aSAH后14 d后血糖水平曾波動到10 mmol/L以上者DCI發生率或30 d死亡率更高?；谥匕Y監護醫學數據集（medical information mart for intensive care，MIMIC）Ⅲ研究在校正了其它混雜因素后發現，SAH后空腹血糖水平≥8.65 mmol/L可增加患者30 d死亡的風險[15]；而Eagles等[16]的回顧性匹配研究則顯示，維持aSAH血糖水平＜9.2 mmol/L可使預后不良的風險顯著降低。故血糖最佳控制范圍的上限值仍有待深入研究。關于下限值，考慮到aSAH發病后常發生血糖升高，本研究中血糖水平分組的界值（7 mmol/L）選取較為保守。NCU中患者每2 h測定的空腹血糖水平＜5 mmol/L時將停止使用胰島素治療來防止低血糖。Naidech[17]等對NCU內SAH患者的回顧性研究顯示，血糖最低水平＜4.44 mmol/L與發生腦梗死、血管痙攣和預后不良相關。將血糖控制目標定在4.44～6.11 mmol/L可以有效控制高血糖。但即使沒有發生嚴重的低血糖，患者仍然存在發生腦梗死、血管痙攣和預后不良的風險，因此需要慎重考慮降低血糖干預的下限值。

腦血管痙攣及局部腦代謝障礙是aSAH后發生DCI的重要原因[18]。糖代謝可能是其中的重要一環。Kruyt等[19]的研究顯示，與入院血糖升高相比，aSAH入院后1周內平均血糖升高能更有效地預測DCI的發生。本研究中，血糖控制不穩定組的DCI發生率最高，也存在相似的趨勢。但在Patet等[20]進行的一項對aSAH患者床旁腦微透析監測的研究發現，腦糖水平下降反而是12～16 h后發生DCI的生物學標志物。血糖、腦糖和DCI發生的具體聯系仍有待進一步研究。

本研究存在一些局限性。首先，本研究納入的是單中心NCU的患者，可能存在選擇偏倚。此外，由于回顧性研究的性質，研究中很難保證全面收集每位患者的資料，所以分析結果中可能存在一些偏倚。在未來研究中，計劃建立前瞻性研究隊列，全面記錄患者目標資料，進一步探究血糖波動對aSAH后DCI發生和30 d死亡的影響。

【點睛】本研究通過回顧性研究發現血糖控制不穩定或控制不良增加動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者遲發性腦缺血及30 d死亡的風險。