醒后卒中患者的凝血特征分析

黨美娟，趙莉莉，李濤，李也，王小雅，路子微，陸家梁，馮雨萱，楊洋，張桂蓮

急性缺血性卒中（acute ischemia stroke，AIS）的發病具有晝夜節律，其高峰是上午6時至中午[1]。醒后卒中（wake-up stroke，WUS）是AIS的一種特殊類型，約占AIS的6.4%～33.1%[2-3]。有研究表明，對篩選后的WUS患者進行靜脈溶栓或血管內治療的安全性及有效性與非WUS患者相當[2]。此外，WUS與非WUS的臨床特征與影像表現無顯著差異，提示WUS可能發生在早晨患者清醒前的最后一段時間[1]。

在人體生物鐘的調控下，健康人群在清晨呈現出血小板聚集能力增強、促凝因子增加及纖溶活性降低的傾向，這可能與卒中發病的晝夜節律有關[4]。有學者猜測凝血系統的活性變化與WUS的發病相關[5]。然而，WUS與非WUS患者的凝血功能有無差異，目前未見研究報道。本研究旨在分析WUS患者凝血功能的特點，并探索其可能的病理生理機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2018年1月-2020年5月就診于西安交通大學第二附屬醫院的患者。AIS組納入標準：①年齡≥18歲；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中AIS的診斷標準[6]；③最后已知正常時間至入院時間≤72 h；④首次卒中；⑤入院第2日進行了完整的凝血功能檢查。AIS組排除標準：①由于其他原因（失語、意識喪失或無人陪伴等）而無法明確發病時間的卒中；②接受動靜脈溶栓或血管內治療；③嚴重肝腎疾病（轉氨酶≥正常值上限的3倍或腎小球濾過率≤60 mL/min）；④血液系統疾病；⑤惡性腫瘤；⑥1月內重大手術或創傷史；⑦未經頭顱CT/MRI證實的缺血性卒中；⑧臨床資料不完整。對照組納入標準：①年齡≥18歲；②非卒中入院且既往無卒中病史；③性別、年齡（±5歲）與AIS組1∶1匹配。

1.2 資料收集 通過病歷系統收集患者的基線資料，包括人口統計學數據（性別和年齡）、血管危險因素（冠心病、高血壓、糖尿病、心房顫動、吸煙和飲酒）、凝血功能指標。AIS患者額外收集采血前用藥情況（抗血小板聚集、抗凝和他汀類藥物）、入院時NIHSS、TOAST分型、梗死部位（前循環、后循環、多部位）、發病-采血時間、入院時收縮壓和舒張壓以及生化檢查指標。

1.3 凝血功能和生化指標測定 收集患者入院第2日的實驗室檢測結果。凝血功能包括活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、D-二聚體、纖維蛋白原和纖維蛋白降解產物（fibrin degradation product，FDP）；生化指標包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、空腹血糖和Hcy等。

1.4 數據比較 比較AIS組和對照組間的人口學資料、血管危險因素及凝血功能差異；比較WUS組和非WUS組間的人口學資料、血管危險因素、凝血功能、采血前用藥情況、入院NIHSS、TOAST分型、梗死部位、發病-采血時間、入院時收縮壓和舒張壓以及生化檢查指標；在AIS患者中，進一步運用二元logistic回歸分析判斷凝血功能與WUS的相關性。

1.5 統計分析 采用IBM SPSS 25.0統計軟件進行分析。符合正態分布的連續變量以表示，不符合正態分布的連續變量以M（P25～P75）表示。分類變量以構成比或率（%）表示。當兩配對樣本進行比較時，連續變量根據其是否符合正態分布使用配對t檢驗或Wilcoxon秩檢驗，分類變量使用McNemar檢驗。當兩獨立樣本進行比較時，連續變量根據其是否符合正態分布使用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，分類變量采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。在AIS患者中，以WUS為因變量，將單因素分析中P＜0.10的變量作為自變量納入二元logistic回歸方程，計算OR值和95%CI。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AIS組和對照組的資料比較 研究納入性別、年齡相匹配的AIS組和對照組各342例，其中，男性各246例（71.9%）。與對照組相比，AIS組的年齡較低，高血壓、糖尿病、心房顫動、吸煙和飲酒的比例較高。凝血功能指標中，AIS組的APTT和TT較對照組縮短，D-二聚體、纖維蛋白原及FDP水平較高，2組的PT差異無統計學意義（表1）。

表1 AIS組和對照組的資料比較

2.2 WUS組與非WUS組的資料比較 342例AIS患者中，WUS組67例，占19.6%。WUS組和非WUS組在年齡、性別、血管危險因素、病因分型、梗死部位、入院收縮壓和舒張壓、生化指標方面差異均無統計學意義，但WUS組患者入院時神經功能缺損更嚴重、采血前使用他汀類藥物的比例更高，另外2組的發病-采血時間分布差異也有統計學意義；在凝血功能方面，WUS組較非WUS組的APTT延長，但其他凝血功能指標的差異無統計學意義（表2）。

2.3 多因素分析 將APT T根據其中位數（23.2 s）轉化為二分類變量，并同時校正入院時NIHSS、腦梗死部位、發病-采血時間、FDP及他汀類藥物史后，二元logistic回歸分析顯示，APTT延長與WUS獨立相關（OR2.082，95%CI1.156～3.751，P=0.015）（表3）。

表3 APTT和WUS的二元logistic回歸分析

3 討論

有研究顯示AIS患者的D-二聚體水平升高，APTT顯著縮短，并且APTT縮短與患者的神經功能惡化、卒中嚴重程度相關[7]。本研究發現，與非卒中患者相比，AIS患者的APTT、TT縮短，而D-二聚體、纖維蛋白原和FDP水平升高。本研究將AIS組和對照組按照年齡差值5歲以內進行匹配，但年齡在2組間仍有統計學差異，可能與樣本量較小有關。不過通常認為年齡差值在10歲以上才對凝血功能有顯著影響[8]，本研究中AIS組和對照組的年齡差值可能不會影響研究的結果。

本研究納入的WUS患者占AIS的19.6%，這與既往研究一致[1，9]。目前，多數研究發現WUS和非WUS患者的影像表現并無顯著差異，提示WUS的癥狀可能發生在醒時或醒前的最后一段時間[1]。值得注意的是，內在生物鐘系統可以調節人體幾乎所有的生理機能和行為，使其具有晝夜節律性[10]。目前研究發現，參與凝血級聯的多個因素具有晝夜節律。對66名健康志愿者進行凝血功能的測定，發現PT在凌晨2時最短，下午14時最長，纖維蛋白原水平在早晨8時達到最高，并且纖溶活性也在早晨明顯下降[11]。同樣，凝血因子水平也有晝夜節律改變，如Ⅶ因子和Ⅷ因子[11]。因此，缺血性卒中發病的節律可能與早晨血小板聚集能力增加、纖溶活性減弱及促凝因子增加有關[12]。

WUS的影響因素目前尚無定論，目前有學者認為促凝因子增加、血小板活性增強和纖溶活性減弱可能是WUS的潛在危險因素[1]。然而，本研究發現，與非WUS相比，WUS患者凝血功能中的纖維蛋白原、PT、TT、D-二聚體及FDP并無明顯不同，這與Siarnik等[13]的研究結論一致。凝血功能方面，本研究僅發現WUS患者的APTT較長，且APTT延長與WUS獨立相關。APTT是內源性凝血途徑活性的重要參數，APTT縮短常見于高凝狀態，APTT延長常見于內源性凝血因子減少，如血友病、肝臟疾病、口服抗凝劑、彌散性血管內凝血及血液中抗凝物質增多等情況。本研究中WUS患者較非WUS患者APTT延長，僅提示WUS患者的內源性凝血途徑活性可能更差，但其發生的機制尚不清楚，需要進一步的研究探索。

綜上所述，本研究發現AIS患者存在高凝狀態，但WUS患者的內源性凝血活性可能較非WUS更差，這為WUS的發病機制提供了新的思路。本研究也存在一些局限性。首先，本研究為回顧性病例對照研究，對于WUS和APTT之間因果關系的推論可能受到一定程度的限制；其次，本研究未在發病后即刻測定或動態檢測凝血功能，限制了對該結果的解釋。后續有必要進行前瞻性、更大樣本量，以及進一步測定抗凝物質、血小板活性和聚集能力等更能精確反映凝血功能指標的研究。

【點睛】本研究通過比較缺血性卒中與對照組、醒后卒中與非醒后卒中的凝血功能，發現醒后卒中患者的APTT顯著長于非醒后卒中患者。