基于快速CYP2C19基因檢測發現攜帶功能缺失等位基因的急性輕型缺血性卒中雙抗治療1例報道

馮博，趙彩君，常立國

1 病例介紹

患者男性，73歲，農民。主訴“言語不清伴右側肢體麻木無力4.5小時”，于2021年11月2日入院。患者于入院前4.5 h吃飯時突然出現言語不清，但語句尚連貫，伴右側肢體無力，右面部及右上、下肢麻木不適，右上肢抬舉及持物尚可，右下肢行走無明顯拖拽。無頭暈、頭痛、惡心、嘔吐，無聲音嘶啞，無視物模糊、變形、閃光，無耳鳴、耳聾、聽力下降，無肢體抽搐，無意識障礙。為求系統診治來我院就診，門診以“缺血性卒中”收入院。

既往史：高血壓病史10余年，收縮壓最高達170 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），目前未口服降壓藥物。糖尿病病史10余年，目前口服二甲雙胍、格列本脲治療，血糖水平控制不詳。2個月前曾因“言語不清6小時”在外院以缺血性卒中進行治療，給予標準雙聯抗血小板藥物（首次服用阿司匹林100 mg，氯吡格雷300 mg，第2日開始服用阿司匹林100 mg，每日1次，氯吡格雷75 mg，每日1次，持續21 d后改用氯吡格雷75 mg，每日1次，服用至本次發病前）及降脂（阿托伐他汀鈣20 mg/d）治療，住院10 d癥狀完全緩解后出院。

入院查體：體溫36.5 ℃，心率84次/分，呼吸21次/分，血壓155/76 mmHg。精神差，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無浮腫。神經系統查體：神志清，不完全運動性失語，無眼震，面紋對稱，伸舌居中，右側上、下肢肌力4級，左側肢體肌力5級，肌張力正常，右側Babinski征陽性。無腦膜刺激征。全身深淺感覺查體正常。NIHSS 3分。

輔助檢查：

外院頭顱CT（2021-11-02）：未見明顯梗死灶。

實驗室檢查：血糖11.78 mmol/L；血常規、感染性標志物、凝血功能、肝腎功能、血脂、腦鈉肽、肌鈣蛋白I、電解質、尿常規加沉渣分析、大便常規及潛血未見明顯異常。

心臟彩色超聲（2021-11-03）：左心室充盈異常，主動脈瓣反流（輕-中度）。頸部血管彩色超聲（2021-11-03）：右側頸動脈內膜增厚，左側頸動脈斑塊形成，右側鎖骨下動脈斑塊形成，雙側椎動脈阻力增高。

表妹夫吭吭哧哧地有點不好意思：“我心目中最理想的妻子就是嫂子這樣的！能和表哥一起承擔養家壓力，有自己喜歡的工作，有個人生活和朋友圈子，信任、理解表哥，給表哥充分的自由空間，表哥是我認識的已婚男人當中最有福氣的一個！”

頭顱MRI（2021-11-03）：左側丘腦急性或亞急性期梗死（圖1），SWI序列未見明顯異常；MRA顯示雙側頸內動脈虹吸部管腔粗細不均，血流信號不均勻，雙側大腦中動脈主干管壁僵直，主干及遠端管腔粗細不均，血流信號欠均勻，遠端及分支尚可，基底動脈未見明確異常，雙側大腦前動脈及大腦后動脈管壁毛糙，管腔局限性血流信號減弱，雙側后交通動脈開放。

圖1 患者發病1 d頭顱MRI檢查結果

TCD（2021-11-03）：高阻型腦血流改變，雙側大腦中動脈狹窄（左側中度；右側輕度），右側頸內動脈終末段狹窄（中度），左側大腦前動脈狹窄（輕度），基底動脈狹窄（中度）。

頭頸部CTA（2021-11-04）：動脈粥樣硬化表現，雙側頸總動脈中遠段非鈣化斑塊影，管腔輕度狹窄；左側頸內動脈C1段鈣化及非鈣化斑塊影，管腔輕度狹窄；雙側椎動脈鈣化及非鈣化斑塊影，雙側V4段管腔中-重度狹窄；顱內段管腔多發局限性狹窄（圖2）。

圖2 患者發病2 d時頭頸部CTA檢查結果

DSA（2021-11-06）：右側椎動脈顱內段閉塞，左側椎動脈V4段重度狹窄（狹窄率80%）；左側椎動脈與基底動脈交匯處重度狹窄（狹窄率80%）。

初步診斷：

缺血性卒中

高血壓2級（極高危）

2型糖尿病

診療經過：本患者確診為急性缺血性卒中，發病時間在24 h內，NIHSS 3分，為急性高危非致殘性缺血性腦血管事件（high-risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE）患者。采集患者咽部脫落細胞，采用全自動醫用PCR分析系統（重慶京因生物科技有限責任公司）進行CYP2C19*2、*3及*17等位基因檢測，結果為CYP2C19*1/*2（*2：GA；*3：GG），中間代謝型，考慮患者存在氯吡格雷抵抗可能，故給予阿司匹林首劑量100 mg，替格瑞洛首劑量180 mg口服雙聯抗血小板治療，第2日開始給予阿司匹林100 mg，每日1次，替格瑞洛90 mg，每日2次。另外給予阿托伐他汀鈣20 mg/d降脂治療。

綜合檢查結果考慮患者的TOAST分型為大動脈粥樣硬化型。繼續給予阿司匹林、替格瑞洛抗血小板聚集，阿托伐他汀鈣降脂治療，患者病情好轉，住院10 d出院。出院時查體：神志清楚，言語流利，無眼震，面紋對稱，伸舌居中，四肢肌力5級，肌張力正常，雙側Babinski征陰性。無腦膜刺激征。全身深淺感覺正常。NIHSS 0分。出院后繼續服用阿司匹林100 mg，每日1次、替格瑞洛90 mg，每日2次至21 d，后改用替格瑞洛90 mg，每日2次治療，持續應用阿托伐他汀鈣20 mg/d。

最終診斷：

缺血性卒中

左側頸內動脈系統

大動脈粥樣硬化型

腦動脈狹窄

高血壓2級（極高危）

2型糖尿病3個月隨訪患者病情無復發，NIHSS 0分。

復查TCD（2022-02-10）：腦動脈硬化血流頻譜改變，雙側大腦中動脈狹窄（左側中度；右側輕度），右側頸內動脈終末段狹窄（中度），左側大腦前動脈狹窄（輕度），左側椎動脈狹窄（重度），基底動脈狹窄（輕度）。6個月隨訪時患者病情穩定，無復發，NIHSS 0分。復查頭顱CT（2022-05-21）：左側丘腦點狀低密度影，雙側腦室形態可，腦溝裂池增寬、加深。TCD（2022-05-21）：腦動脈硬化血流頻譜改變，腦血管狹窄程度同前無顯著變化（圖3）。

圖3 患者發病6個月隨訪頭顱CT結果

2 討論

HR-NICE包括發病24 h內的高危TIA（ABCD2≥4分）和輕型缺血性卒中，通常急性期內神經功能缺失較輕，易被臨床忽視，但可在短期內癥狀進展或復發，臨床上約65%的缺血性腦血管病是此種類型[1-2]。HR-NICE患者在3個月時卒中復發率高，復發后臨床預后不良[3]。因此，早期進行臨床評估和針對性的二級預防對改善患者的臨床預后、降低早期卒中復發以及減少治療花費都具有積極意義。

HR-NICE最重要的急性期治療及二級預防手段之一就是長期服用抗血小板聚集藥物。2013年氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究發現，阿司匹林聯合氯吡格雷相比單獨應用阿司匹林可顯著降低HR-NICE患者新發血管事件的風險，且不增加出血風險[4]。《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》建議對發病24 h內的HR-NICE患者采用阿司匹林聯合氯吡格雷的短程、雙聯抗血小板治療方案進行治療和二級預防[5]。

氯吡格雷是第2代噻吩并吡啶類，在十二指腸被機體吸收后，通過肝臟的細胞色素P450（cytochrome P-450，CYP）2C19系統轉化為活性代謝產物，最終與血小板P2Y12受體結合，從而阻止血小板聚集活化[6]。研究發現，氯吡格雷對部分患者抗血小板聚集療效欠佳，這種反應性差異的原因包括非遺傳因素和遺傳因素[7-8]。目前研究認為CYP450酶系中的CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6參與氯吡格雷的氧化過程，CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6和CYP3A4參與其水解過程。其中CYP2C19基因調控的酶參與了氯吡格雷生物轉化中的2個代謝步驟，是促進氯吡格雷活化的主要代謝酶[6]。CYP2C19基因突變后，氯吡格雷代謝狀態發生改變，可能導致體內血小板反應性增高，即發生氯吡格雷抵抗，還可能導致氯吡格雷活性增強而出現藥物性出血[9]。

替格瑞洛作為新型P2Y12受體拮抗劑，主要是通過CYP3A4酶進行代謝，與氯吡格雷相比，可能具有更快、更強、更穩定的血小板抑制作用，且不受CYP2C19基因突變的影響。氯吡格雷聯合阿司匹林用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel with aspirin in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events 2，CHANCE 2）研究發現，對于攜帶CYP2C19功能缺失（loss-offunction，LOF）等位基因的HR-NICE患者，經替格瑞洛聯合阿司匹林治療可相對氯吡格雷聯合阿司匹林降低23%的90 d卒中復發風險[10]。

本例患者第1次卒中后使用氯吡格雷聯合阿司匹林的雙抗方案，但效果欠佳，2個月后卒中復發再次入院。但幸運的是，患者第2次卒中發作仍無嚴重的神經功能缺失癥狀。入院后快速基因檢測顯示患者攜帶CYP2C19LOF等位基因，這也可以解釋患者在首次卒中發作后使用氯吡格雷聯合阿司匹林的雙抗方案未能有效預防卒中復發。根據基因檢測的結果，為患者選擇了替格瑞洛聯合阿司匹林的“繞行基因”方案，治療后半年隨訪，患者未再有卒中復發，提示對于此例患者，替格瑞洛聯合阿司匹林21 d的雙抗方案可能更加有效。