老年中重度AECOPD 患者腸道黏膜功能的臨床研究

孫騰飛 范克新 韓俊嶺

COPD 是一種異質性、復雜性和多系統疾病。我國COPD 患者全年急性加重發生率為65%，急性加重發生次數為人均1.79 次，COPD 急性加重（AECOPD）給患者和社會帶來了沉重的醫療負擔。腸道黏膜支持系統包括腸道細菌平衡、合適的營養攝入、健全的免疫系統，其完整性受損可使細菌及其組分和代謝物進入循環系統，與肺部通過黏膜免疫系統相互作用。溫燕等研究顯示，腸道黏膜屏障對老年重癥COPD 患者的評估有重要意義，但目前筆者尚未見老年中重度AECOPD患者的相關研究。為此，本研究觀察老年中重度AECOPD 患者腸道黏膜屏障的受損情況，并分析腸道黏膜指標與其臨床指標的相關性。

對象與方法

一、研究對象

從2019 年1 月至2021 年1 月在本院進行治療的350 例老年中重度AECOPD 患者中，篩選出200 例為研究組。納入標準：年齡≥60 歲，經肺功能檢查確診為中重度COPD 并進行規范化治療的患者，本次住院原因僅為AECOPD，病例隨訪資料完整。排除標準：合并其他呼吸系統疾病如間質性肺炎、哮喘、毀損肺、肺癌、慢性肺曲霉病、肺結核、侵襲性肺真菌病及氣胸者，合并其他胃腸道疾病如炎癥性腸病、消化道出血或近期接受胃腸道手術或胃腸道外傷者，需要有創機械通氣治療以及轉入ICU 者，近1 個月使用抗菌藥物者。另選擇同期于本院門診隨訪的150 例老年中重度穩定期COPD 患者為對照組。本研究方案經醫院倫理委員會批準（批件號：2021Q026），所有入組患者均已簽署知情同意書。

二、診斷標準

AECOPD 診斷標準：符合COPD 全球創議（GOLD）發布的COPD 診斷、治療與預防全球策略指南中AECOPD 的診斷標準。中重度COPD 診斷標準：吸入支氣管擴張劑后測定肺功能，符合分級標準Ⅱ級（50%≤FEV占預計值百分比 < 80%）和Ⅲ級（30%≤FEV占預計值百分比 < 50%）。營養不良診斷標準：理想體質量/實際體質量<90%且住院期間至少1 次前白蛋白< 200 g/L。

三、觀察內容

包括：①肺部感染評分（CPIS），根據入院第1 日的指標對研究組患者進行CPIS，評分內容分為體溫、白細胞計數、氣管分泌物、氧合情況、X 線胸片、肺部浸潤影的進展情況和氣管吸取物培養，最高分值為12 分，分數越高代表病情越嚴重。②腸道黏膜指標，受試者均在入院后24 h 內采集空腹靜脈血5 mL，采用ELISA 法檢測腸型脂肪酸結合蛋白（I-FABP，試劑盒購于荷蘭Hycult Biotechnology 公司）和D-乳酸（試劑盒購于美國BioVision 公司），標本的處理、測定及含量計算均嚴格按照試劑盒說明書操作。③動脈血氣檢測，于患者入組后次日清晨采集動脈血使用雷杜米特醫療設備（上海）有限公司體外診斷用血氣分析儀進行血氣分析。④腦鈉肽（BNP），所有患者均于入院后24 h 內采集外周靜脈血 5 mL，采用化學發光免疫分析法檢測血漿 BNP 水平，檢測試劑盒購于雷杜米特醫療設備（上海）有限公司。

四、統計學處理

結 果

一、研究組與對照組老年中重度COPD 患者的一般資料比較

研究組中，男125例、女75例，年齡（68.30±5.79）歲。對照組中，男94 例、女56 例，年齡（65.60±5.01）歲。2 組患者的性別構成和年齡比較差異均無統計學意義（P 均> 0.05）。

二、研究組和對照組老年中重度COPD 患者的臨床指標比較

研究組的CPIS 為（6.19±4.49）分，對照組未行CPIS。研究組老年中重度AECOPD 患者的血I-FABP、D-乳酸、BNP 水平和PaCO均高于對照組（P 均< 0.05），而pH 和PaO均低于對照組（P均< 0.05），見表1。研究組營養不良70例（35%），對照組營養不良30 例（20%），組間比較差異有統計學意義（= 9.45，P < 0.001）。

表1 研究組和對照組COPD 患者的臨床指標比較（x±s）

三、研究組老年中重度AECOPD 患者的腸道黏膜指標與肺感染及血氣指標的相關性分析

Spearman 相關性分析表明，研究組I-FABP（r= 0.662）及D-乳酸（r= 0.525）均與營養不良呈正相關（P 均< 0.001）。Pearson 相關分析表明，研究組I-FABP 及D-乳酸均與PaO呈負相關，與CPIS 及BNP 呈正相關，P 均< 0.001；I-FBAP、D-乳酸與pH 及PaCO均無關（P 均> 0.05），見表2。

表2 研究組中I-FBAP 及D-乳酸與CPIS、pH、PaO2 、PaCO2 及BNP 的相關系數（r 值）

討 論

胃腸道和呼吸道具有相同的胚胎起源，具有結構上的相似性。此外，兩者的局部黏膜具有類似的特異性免疫功能。COPD 患者的腸道黏膜存在功能和結構改變，且腸道滲透性通常增加，而腸缺血損傷保護機制可能不充分，因此日常活動中的缺氧即可增強腸通透性，導致腸上皮細胞損傷。同時，因低氧性呼吸衰竭而住院的AECOPD患者的腸道完整性下降。另外，腸道和肺部之間存在“肺-腸軸”，可進行兩個部位微生物以及免疫功能的雙向調節。國內有研究顯示，COPD 患者存在腸道菌群失調，且腸道菌群失調與患者肺功能及炎性指標的惡化有關。老年人多合并有腸道菌群失調，其腸道菌群的多樣性及豐度降低、有益菌數量減少，促炎性細菌數量增多。腸道菌群構成腸道中的生物屏障，也是腸道黏膜屏障的重要部分，可拮抗有害菌定植，防御外源性感染。

D-乳酸是腸道菌群的代謝產物，腸道黏膜受損時腸道通透性增高，大量的D-乳酸進入血液循環。I-FABP 是一組低分子量的蛋白質，特異性地分布于腸道黏膜上皮絨毛中，在腸道黏膜受損時其可經毛細血管和淋巴管進入血液循環，并且與腸道黏膜損傷程度呈正比。本研究顯示，研究組老年中重度AECOPD 患者的腸道黏膜指標I-FABP 以及D-乳酸均高于對照組老年中重度COPD 穩定期患者。本研究結果還顯示，研究組I-FABP 和D-乳酸與PaO呈負相關，這可能與AECOPD 時低氧引起腸道黏膜缺血有關。腸道黏膜含有豐富的毛細血管網，應激狀態下腸道黏膜對缺血缺氧極為敏感。腸道黏膜屏障受損可能與低氧誘導因子（HIF）有關。HIF-1α 在慢性缺氧狀態下可能誘導了腸道黏膜上皮細胞的凋亡，且HIF-1α 水平升高還會引起緊密連接蛋白含量減少和通透性增高，造成小腸機械屏障損傷。

COPD 合并腸道黏膜損傷會影響患者對蛋白質、脂肪等營養物質的吸收。營養不良可對COPD患者的運動能力和生活質量造成不良影響，加重原有疾病嚴重程度，并使患者容易罹患呼吸道感染。反之，COPD 患者長期營養不良也會導致腸道黏膜萎縮，腸道細菌易位感染，通過門脈入血導致內毒素血癥，也可通過腸道黏膜到固有層，到達腸系膜淋巴結甚至更遠，釋放炎性遞質、生物活性因子，從而導致AECOPD。本研究中，研究組I-FABP 和D-乳酸與營養不良呈正相關。

宋曉潔等研究顯示，AECOPD 合并有急性心力衰竭患者相比于非急性心力衰竭患者存在更嚴重的腸道黏膜損害，且腸道黏膜損害程度與感染也密切相關，隨著炎癥指標水平的明顯下降，腸道黏膜屏障也得到相應的恢復。心力衰竭患者的心臟收縮力減弱、心排出量減少、組織缺氧、胃腸道黏膜充血水腫、腸道黏膜通透性增加，導致細菌來源的內毒素跨腸道上皮屏障轉運，從而導致腸道黏膜屏障受損。本研究顯示，研究組中I-FABP 和D-乳酸與BNP 呈正相關，與既往報道一致。

本研究表明，I-FABP 及D-乳酸與動脈血氣pH 無關，可能與COPD 患者長期耐受高PaCO狀態，代償性地升高了pH 有關，因此pH 并不能很好地反映中重度患者的病情嚴重程度，故與腸道黏膜損傷指標無關。另外，雖然研究組PaCO較對照組升高，但與腸道黏膜損傷指標無關，可能與患者的PaCO變化較快有關，因為患者在采集動脈血時可能已應用支氣管擴張藥物，這也是本研究的不足之處。

腸道黏膜功能與肺部感染之間的關系也許能夠通過腸道菌群來解釋。肺部感染時可能誘發了腸道菌群失調，損害腸道黏膜的正常功能，反之，腸道菌群失調也會影響腸道黏膜的免疫系統，使宿主更容易發生肺部感染。本研究中研究組患者的I-FABP 和D-乳酸與CPIS 呈正相關，進一步驗證了上述觀點。鑒于腸道菌群對于維持腸道黏膜屏障的重要作用，益生菌已經在重癥患者的腸內營養治療中得到了廣泛的應用。朱劍等研究表明，益生菌聯合早期腸內營養能明顯改善AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者的腸道黏膜屏障功能、局部免疫功能及營養狀況，預防腸內營養相關性腹瀉的發生，同時能抑制全身炎性反應，加速患者的康復進程。此外，糞便微生物移植作為一種特殊的無器官排斥反應的器官移植，已被證實可在一定程度上重建潰瘍性結腸炎患者的腸道微生態平衡，迅速糾正腸道菌群失調，恢復腸道功能，改善、緩解甚至治愈潰瘍性結腸炎。結合本研究結論，益生菌以及糞便微生物菌群移植也有望成為老年中重度AECOPD 患者腸道黏膜功能損害的治療手段。

綜上所述，老年中重度AECOPD 患者合并腸道黏膜損傷，且I-FABP 和D-乳酸與患者的PaO、營養不良、肺部感染嚴重程度及BNP 均相關。故老年中重度AECOPD 患者中的腸道黏膜損傷應當引起臨床醫師的足夠重視，及時監測相關指標并予相應處理。未來，筆者團隊將進一步研究COPD患者腸道黏膜損傷的分子機制，以提出有效、細化的治療方案，改善患者的預后。