曹燁民主任治療糖尿病足的用藥規律探索

張潔穎 樓 映 周 燕 曹燁民

糖尿病足(Diabetic Foot，DF)是糖尿病臨床常見的并發癥，而糖尿病足潰瘍(Diabetic Foot Ulcer，DFU)則是糖尿病最嚴重的并發癥之一，中國50歲以上糖尿病足潰瘍患者年病死率高達11%，截肢患者死亡率更高達22%，成為糖尿病患者致殘和致死的主要原因之一[1]。中國糖尿病足潰瘍以神經缺血性為主，其中合并感染的潰瘍占67.9%[2]，其治療是國內外的研究熱點與難點[3]。奚氏脈管科經過多年的積累，運用中醫藥治療，能有效控制炎癥[4]，降低糖尿病足患者的病死率和截肢率，曹燁民主任作為奚氏脈管科新一代掌門人，在糖尿病足的診治方面具有豐富的臨床經驗和獨到見解，跟師學習期間，受益匪淺。本研究運用數據挖掘技術，總結曹老師治療糖尿病足的用藥規律，繼承其臨證經驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年12月—2020年6月共收集上海市中西醫結合醫院脈管科108例糖尿病足患者，整理獲得150首處方。108例病例中，男性為84例，女性為24例；平均年齡為(68.08±11.09)歲(95%CI：67.29 69.87)，年齡、Texas分級[7]和DLAFORA評分，基本資料差異無統計學意義，且有可比性。見表1。

表1 患者基本情況比較

1.2 納入標準符合糖尿病足診斷[5]：①糖尿病患者因糖尿病所致的下肢遠端神經病變和/或不同程度的血管病變導致的足部潰瘍和/或深層組織破壞，伴或不伴感染；②就診期間堅持服用曹老師開具的中藥。

1.3 排除標準①1型糖尿病；②靜脈功能不全引起的局部潰瘍；③主訴、現病史、中醫診斷、方藥記錄不完整的病例；④除糖尿病外，合并其他心、腦、腎、造血系統等嚴重原發性疾病；⑤不能按照規定服藥。

1.4 治療方法基于真實世界研究設計，依據《中西醫結合防治糖尿病足中醫專家共識》[2]采用中西醫結合治療，按照規定服用曹老師開具的中藥。

1.5 數據錄入和預處理將患者的就診信息如姓名、性別、年齡、就診時間、Texas分級、處方等，利用Excel表格整理、錄入、核對，并將150首處方中出現的藥物名稱按照“十二五”國家級規劃教材《中藥學》[6]進行規范并分類。

1.6 統計學方法運用IBM SPSS Statistics 25.0軟件。對藥物累計頻數采用描述性分析，對高頻藥物進行聚類分析和因子分析。采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件以Apriori算法對藥物進行關聯規則分析。

2 結果

2.1 用藥頻次和頻率分析108例糖尿病足病例，150首處方中，共計運用中藥131種，其中出現頻次和頻率較高的前10味中藥分別為水牛角、垂盆草、苦參、茵陳、甘草、山梔、生黃芪、生白術、生地黃和赤芍。見表2。

表2 用藥頻次前20位的藥物分布

2.2 系統聚類分析和因子分析運用IBM SPSS Statistics 25.0統計軟件對用藥進行系統聚類分析，采用組間連接法(Between-Group Linkage)，獲得樹形圖。見圖1。

圖1 曹燁民治療糖尿病足用藥聚類分析結果

圖2 因子分析藥物分類 旋轉后的空間中的組件圖

對出現頻次前40位藥物進行KMO和巴特利特檢驗，顯示KMO=0.606(χ2=3365.154，df=666，P=0.000<0.05)，認為數據可以做因子分析，提取組方中的中藥分類(共12類)。見表3。

表3 因子分析藥物分類及功效

2.3 藥物之間的關聯規則分析運用IBM SPSS Modeler 18.0統計軟件對前40位高頻藥物進行配對關聯規則分析，采用Apriori算法，產生57829條規則，關聯規則網絡圖見圖3，設置支持度>55%，置信度>95%，共得到藥物組合11組。見表4。

表4 曹燁民治療糖尿病足高頻藥物關聯規則分析

圖3 Apriori算法分析所得藥物關聯規則網絡圖

3 討論

糖尿病足是糖尿病最嚴重的并發癥，是“與下肢遠端神經異常和不同程度周圍血管病變相關的足部感染、潰瘍和(或)深層組織的破壞”[7]，《黃帝內經》既記載有“膏粱厚味，足生大疔”，可歸于中醫學中的“血痹”“筋疽”“脫疽”等范疇。

3.1 一般資料分析從本研究的數據可以看出，糖尿病足的發病、危險程度與性別、年齡相關。在108例糖尿病足病例中，男∶女=3.5∶1，男性的發病率顯著高于女性，與國內的相關研究一致[8，9]，考慮男性糖尿病足病例的自身防范意識和自我管理行為欠佳有關，表現在[10]：①忽視居家血糖測定及病情的監測；②低估高糖血癥對足部傷口的危害；③吸煙，不僅是糖尿病足潰瘍復發的獨立危險因素，而且其與糖尿病血管病變、過早死亡風險直接相關。而Texas分級和DLAFORA評分則分別從感染、缺血、潰瘍深度、截肢風險等方面反應糖尿病足嚴重程度，從表1可以看出，其與年齡呈正相關，即隨著年齡的增加，其感染、缺血、潰瘍的深度以及截肢風險逐漸增加，而大于60歲的患者，其截肢風險為高風險，極大地威脅患者的生命及生存質量，究其原因，則考慮隨著年齡的增加，與病程、全身營養狀況、血管狀況、抵抗力下降導致的感染控制不佳等因素有關。

3.2 高頻藥物及關聯規則分析分析高頻用藥，是犀角(水牛角)地黃湯、茵陳蒿湯、黃芪甘草湯三方的加減。犀角地黃湯出自《備急千金要方》，具有清熱解毒，涼血散瘀之功。由于犀角的稀缺性，目前多以水牛角代替犀角，其味苦咸，性寒，具有清熱涼血、解毒、定驚的功效，在唐代《日華子本草》以其治“熱毒風并壯熱”；生地黃，味甘、性寒，具有清熱涼血、養陰生津，“破惡血，通血脈”“解諸熱”的功效，在方中，取其涼血清心，“去積聚而補陰”[11]的作用。赤芍味苦，性微寒，《本草經疏》曰：“赤(赤芍)利小便散血；白者止痛下氣。赤行血，白補血。白補而赤瀉；白收而赤散。酸以收之，甘以緩之，甘酸相合用，補陰血通氣而處肺燥”，曹老師以赤芍入血分，瀉熱，在方中更具清營涼血，散瘀止痛的功效。牡丹皮味苦、辛，性微寒，其“辛以散結聚，苦寒除血熱，入血分涼血熱之要藥也”，李時珍《本草綱目》中亦指出其可“和血、生血、涼血，治血分伏火”，在犀角地黃湯中，牡丹皮能“入血分清熱瀉火，同時又能夠散瘀血，即清熱又涼血，還能活血”[11]。在本次研究中，其雖未入前10位，但亦是高頻用藥之一(見表2)。綜合來看，可以用吳謙《刪補名醫方論》來總結，“此方雖曰清火，而實滋陰，雖曰止血，而實去瘀。瘀去新生，陰滋火熄”，滋陰與清熱相輔，涼血與散瘀同在。茵陳蒿湯出自《傷寒雜病論》，“陽明病，發熱汗出者……此為瘀熱在里”[12]，以清熱利濕祛瘀見長。方中茵陳味苦，性平，入脾、胃、肝、膽經，清利濕邪而解瘀熱，是治療脾、胃濕熱的專藥；梔子入心、肝、肺、胃經，能清三焦郁熱而通水道；大黃(高頻用藥之一，見表2)，其苦寒，能入營血，具有泄熱之功，而《神農本草經》中以“推陳致新”來評價大黃，認為其不僅有清熱瀉火，涼血解毒之效，更有祛瘀生新之功；苦參味苦，性寒，“苦以燥脾胃之濕，兼泄氣分之熱，寒以除營分之熱”“苦主下泄，故逐水”，其歸心、肝經，可除伏熱、清心火以安神，《滇南本草》記載其能“消腫毒，痰毒”，《外科發揮》更以一味苦參制成苦參丸治療一切癰疽、瘡瘍。苦參在此，不僅增強茵陳、山梔涼血解毒，清熱利濕之效，更兼消癰散結之功。垂盆草在古代本草中沒有記載，1977年《中華人民共和國藥典》收入垂盆草，為景天科植物的干燥全草，味甘、淡、性涼，歸肝、膽、小腸經，能利濕退黃，清熱解毒，現代藥理認為其具有保肝降谷丙轉氨酶的作用。與茵陳、山梔、苦參相配伍，能加強清熱利濕，消癰散結的作用。黃芪甘草湯出自《醫林改錯·下卷·痹癥有瘀血說》，方中黃芪味苦，微溫，自古被譽為“補藥之長”，《神農本草經》記載其有“主癰疽，久敗創，排膿，止痛，補虛”的功效，生黃芪更功擅托毒排膿，可用于一切癰疽未成之時；甘草味甘，平，“主五臟六腑寒熱邪氣，堅筋骨，長肌肉，倍力，金創腫，解毒，久服輕身延年”，兩藥相合，擅長大補正氣，更具清熱解毒，和中止痛之效。白術味甘、苦，溫，補氣健脾，燥濕利水，與黃芪相配伍，能增強黃芪補氣、托毒的功效，黃芪亦可增加白術燥濕利水補益的功效，三藥相合，補虛扶正，清熱解毒。藥物關聯規則是核心藥物之間的相互配對，表4顯示各配對的增益均大于1，認為前后項的配伍規則有實際意義，綜合這十味藥物的功效，歸納曹老師治療糖尿病足的基本治法是：清營涼血，利濕解毒，益氣托毒。

3.3 系統聚類分析和因子分析聚類分析和因子分析對眾多的因子進行歸類，每一類別又能反映整體的一部分。從表3可以獲得12個藥物類別，是對核心藥物配對的補充和擴充，能全面反映曹老師治療糖尿病足的用藥規律。隋·巢元方《諸病源候論》對糖尿病足的病因病機描述“以其(消渴)病變，多發癰疽，以其內熱，小便則利也，小便利則津液枯竭，津液竭則經絡澀，經絡澀則營衛不行，營衛不行則熱氣留滯，故成癰疽”，認為糖尿病足多由于氣陰不足，熱郁積經絡，血竭瘀滯所致，氣陰不足為本，熱、瘀、虛為標，曹老師多以清法以祛邪，扶正治本。清解營血之熱，熱祛陰津自生，包括：①清營涼血：核心藥物中的犀角地黃湯。②清熱解毒：分類Ⅰ中白花蛇舌草、蜀羊泉有清熱解毒之功，仙鶴草、白花蛇舌草具有解毒消癰之功，三者相合，更擅清熱解毒。③清肝經濕熱：分類Ⅸ中垂盆草、豨薟草均歸肝經，均具有清肝經濕熱的功效。④清氣營兩燔：分類Ⅻ中水牛角清營分熱，連翹清氣分熱，兩藥合用，不僅能清營血之里熱，而且能化衛氣之表熱，表里共解，透熱轉氣。⑤清營涼血祛瘀：清法與消法并用，如分類中Ⅳ赤芍、生地黃均具有清營涼血祛瘀之功；分類Ⅵ中以羚羊角清營血之熱，黃連清里熱，三七活血化瘀止痛，三者相配達到清營涼血祛瘀的功效。⑥清法與補法合用：分類Ⅱ中生石膏清氣分熱，與熟地黃、當歸、白芍相配以滋陰生津，熱祛則津生；分類Ⅷ中用清熱解毒之金銀花、蒲公英配伍健脾利濕之茯苓，清熱而不傷脾胃。

扶正之法以健脾、溫陽為主：分類Ⅶ以生黃芪、生白術健脾益氣，扶正托毒，燥濕利水，配合大黃入營血以泄熱，益氣而不留邪，祛邪而不傷正；分類Ⅴ中取麻黃附子細辛湯之意，麻黃外解表寒，宣暢氣機而止痛，附片內補腎陽，溫里扶陽而止痛，干姜溫中散寒止痛，三藥合用，溫少陰之經而祛寒，寒祛氣血運用通暢，能回陽止痛。

綜上，扶正與祛邪并用是曹老師治療糖尿病足的治則，祛邪則以清法為基礎，“清營涼血，利濕解毒，益氣托毒”是曹老師治療糖尿病足的基本治法，犀角地黃湯、茵陳蒿湯、黃芪甘草湯是曹老師治療糖尿病足的基本方，清熱、祛瘀、健脾、溫陽以達到治療糖尿病足的目的。由于樣本量關系，本次研究的結果僅反映曹老師臨證經驗的一方面，今后將進一步將方、證、效相結合，并擴大樣本量，以更全面地總結曹老師的臨證經驗。