小劑量秋水仙堿對原發性初發高血壓合并高尿酸血癥患者心肌纖維化的影響

李澤倫 吳潔瑩 馮燕玲 黃冰生 張 鵬 程 穎

1.廣州市番禺區婦幼保健院 廣州市番禺區何賢紀念醫院重癥醫學科，廣東廣州 511400；2.廣州市番禺區婦幼保健院 廣州市番禺區何賢紀念醫院放射科，廣東廣州 511400；3.廣州市番禺區婦幼保健院 廣州市番禺區何賢紀念醫院心血管內科，廣東廣州 511400

高血壓是臨床常見的一種慢性疾病，主要表現為動脈血壓持續升高，在中老年、肥胖人群中的發病率較高。近年來，隨著我國逐漸全面進入老齡化社會，高血壓的發病率呈現逐年攀升趨勢，給患者身心健康、家庭負擔、社會環境帶來了極大的影響。高尿酸血癥作為高血壓患者的主要并發癥之一，對機體循環系統、內分泌代謝、消化系統等的危害較大。有研究指出，高血壓合并高尿酸血癥會導致患者機體炎癥反應升高，進而激活轉化生長因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）、心肌細胞絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MARK）通路，引發心肌纖維化，最終發展成慢性缺血性心臟病。目前，對于高血壓合并高尿酸血癥的臨床治療仍然以降壓藥物、抑制尿酸生成藥物為主。秋水仙堿是一種治療痛風、降低尿酸的有效藥物，在心腦血管疾病方面的臨床應用效果顯著。同時，有研究表明，秋水仙堿具有一定的抗炎作用，可有效改善患者機體重要臟器纖維化，降低心血管事件的發生風險。因此，本研究選取在廣州市番禺區婦幼保健院治療的100 例原發性初發高血壓合并高尿酸血癥患者作為研究對象，探討小劑量秋水仙堿對原發性初發高血壓合并高尿酸血癥患者心肌纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2020年6月在廣州市番禺區婦幼保健院治療的100 例原發性初發高血壓合并高尿酸血癥患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組（n=50）和觀察組（n=50）。對照組中，男29 例，女21 例；年齡58～74 歲，平均（61.0±12.5）歲；高血壓病程4～15年，平均（8.91±2.75）年。觀察組中，男28 例，女22 例；年齡59～75 歲，平均（61.4±12.3）歲；高血壓病程4～14年，平均（8.81±2.63）年。兩組患者的性別、年齡、高血壓病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經廣州市番禺區婦幼保健院醫學倫理委員會審核及同意，所有患者對研究內容知情，且自愿簽署知情同意書。

納入標準：①所有患者均符合《中國高血壓防治指南》中對高血壓的診斷標準；②患者均為原發性初發高血壓；③患者合并高尿酸血癥，即男性血清尿酸水平＞416 μmol/L，女性血清尿酸水平＞357 μmol/L；④患者臨床資料齊全；⑤患者依從性良好，可配合門診隨訪和復診。排除標準：①合并糖尿病、高血脂等其他基礎疾病者；②肝、腎、心功能嚴重不全者；③惡性腫瘤的患者；④存在自身免疫性疾病者；⑤存在全身性急、慢性感染者；⑥合并慢性炎癥、血管炎及其他心血管疾病者；⑦因用藥導致嚴重不良反應導致病例脫落者；⑧自愿退出研究者。

1.2 方法

兩組患者入組后均實施規范的健康宣教，囑咐患者以低鹽、低脂、低嘌呤的食物為主。同時，給予降壓、降尿酸治療，具體用藥方案為：降壓使用纈沙坦（諾華醫藥有限公司，生產批號：X2447，規格：80 mg/粒）聯合氨氯地平（瑞輝制藥有限公司，生產批號：X59578，規格：5mg/片），其中纈沙坦1 次/d，每次80 mg，氨氯地平1 次/d，每次5 mg。降尿酸用藥為苯溴馬隆（常州康普藥業有限公司，生產批號：1709395，規格：50 mg/片）和別嘌醇片（上海信誼萬象藥業股份有限公司，生 產批號：20160101，規格：0.1 g/片），其中苯溴馬隆50 mg/d，別嘌醇片2 次/d，每次0.1 g。治療6 周后，對照組加用安慰劑治療，安慰劑選用復合維生素B（海南制藥廠有限公司，生產批號：150902，規格：100片），1次/d，每次1 片；觀察組加用小劑量秋水仙堿（昆明制藥集團股份有限公司，生產批號：190305，規格：0.5 mg/片），1 片/d。

兩組患者均連續治療1年，期間每個月隨訪1次。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者治療前后的尿酸、超敏C 反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、血清心肌纖維化相關指標以及心功能指標，并記錄治療期間的不良反應發生情況。

①比較兩組患者治療前、治療6 個月及治療12個月的尿酸、hs-CRP 水平變化。采集空腹狀態下患者的靜脈血3 ml，在低溫下以3500 r/min、離心半徑10 cm 的條件下離心處理10 min，取上清液于-20℃下保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測尿酸、hs-CRP 水平，檢測步驟嚴格按照配套試劑盒說明書進行。②檢測和比較兩組患者治療前、治療12 個月的血清心肌纖維化相關指標，包括骨橋蛋白（osteopontin，OPN）、TGF-β、纖溶酶原激活物阻滯因子-1（plasminogen activator blocking factor-1，PAI-1）、Ⅰ型前膠原羧基端肽（typeⅠprocollagen carboxy terminal peptide，PⅠCP）、Ⅰ型原羧基端交聯肽（type Ⅰprocollagen carboxy terminal cross-linking peptide，CⅠTP）、Ⅲ型前膠原氨基端肽（type Ⅲprocollagen amino terminal peptide，PⅢNP）。采集所有患者空腹狀態下靜脈血5 ml，以轉速3500 r/min、離心半徑10 cm 的條件離心處理10 min 后，分離血清，置于-70℃的冰箱中保存待測。OPN、TGF-β采用ELISA 檢測，PAI-1、PⅠCP、CⅠTP、PⅢNP 采用放射免疫法檢測，所有指標的檢測步驟均按照配套試劑盒說明書和實驗室質量控制標準執行。③檢測和比較兩組患者治療前、治療12 個月的心臟彩超檢測結果。采用彩色多普勒超聲診斷儀（型號：IU22，荷蘭皇家菲利浦電子公司）檢測兩組患者治療前后的左室舒張期末內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室收縮期末內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左室射血分數（left ventric ular ejection fraction，LVEF），評估患者的心功能。④比較兩組患者治療期間的不良反應發生情況，主要包括頭痛、胃腸道反應。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前、治療6 個月及治療12 個月尿酸、hs-CRP 水平的比較

兩組患者治療前的尿酸、hs-CRP 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療6、12 個月的尿酸、hs-CRP 水平均低于治療前，且觀察組患者治療6、12 個月的尿酸、hs-CRP 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前、治療6 個月及治療12 個月尿酸、hs-CRP水平的比較（±s）

2.2 兩組患者治療前、治療12 個月心肌纖維化相關指標水平的比較

兩組患者治療前的心肌纖維化相關指標水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療12 個月的OPN、TGF-β、PAI-1、PⅠCP、CⅠTP、PⅢNP 水平低于治療前，且觀察組患者治療12 個月的OPN、TGF-β、PAI-1、PⅠCP、CⅠTP、PⅢNP 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前、治療12 個月心肌纖維化相關指標水平的比較（±s）

2.3 兩組患者治療前、治療12 個月LVEDD、LVESD、LVEF 的比較

兩組患者治療前的LVEDD、LVESD、LVEF 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療12 個月，兩組患者的LVEDD、LVESD 均低于治療前，LVEF 高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者治療12 個月的LVEDD、LVESD 低于對照組，LVEF 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前、治療12 個月LVEDD、LVESD、LVEF 的比較（±s）

2.4 兩組患者不良反應總發生率的比較

治療期間，觀察組患者的不良反應總發生率為10%（5/50），對照組患者的不良反應總發生率為4%（2/50）。兩組患者治療期間的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應總發生率的比較[n（%）]

3 討論

尿酸是由黃嘌呤氧化酶或黃嘌呤脫氫酶降解嘌呤產生，在正常生理下，尿酸的生成和排出處于平衡狀態，維持著正常的細胞外液尿酸濃度，而當這一平衡被打破，可導致尿酸濃度升高，引發高尿酸血癥。臨床認為，長期高血壓可誘發大血管病變，引起組織缺氧，降低腎臟對尿酸的清除率，是高尿酸血癥的重要危險因素。也有報道指出，有將近80%的高尿酸血癥患者合并高血壓，二者互為因果，形成惡性循環，導致機體靶向器官加劇損傷。心肌纖維化是高血壓合并高尿酸血癥的主要繼發病癥，是由于冠狀動脈血管病變導致心肌缺血缺氧所引發。目前，國內外關于心肌纖維化的具體發病機制研究較多，認為心肌成纖維細胞異常增殖、心肌膠原成分增加及異常改變是心肌纖維化發生發展病理基礎。Rosin 等研究表明，機體促炎因子TGF-β刺激心肌成纖維細胞增殖及Ⅰ、Ⅲ型膠原分泌，導致細胞外基質沉積和膠原含量升高，引發心肌纖維化。

秋水仙堿是從秋水仙球莖和種子中提取的一種卓酚酮類生物堿，具有理想的抗炎作用，同時可顯著緩解肝、腎等重要臟器纖維化。在國內的一項研究中，俞子恒等選取了110 例心絞痛合并高尿酸血癥的患者為研究對象，分組后分別給予常規治療和小劑量秋水仙堿治療，結果顯示，治療后秋水仙堿組患者尿酸、炎癥因子水平均低于常規組（P＜0.05），這與本研究結果相似。本研究結果顯示，觀察組患者治療6、12個月的尿酸、hs-CRP 水平均低于對照組（P＜0.05），提示秋水仙堿可有效降低原發性初發高血壓合并高尿酸血癥患者的尿酸水平，減輕機體炎癥反應。現代藥理學證實，秋水仙堿通過與微管蛋白結合來抑制微管聚集，進而干擾白細胞及細胞因子的功能，最終實現抗炎效果。上述研究結果也說明了秋水仙堿對改善血栓、促進血管供血供氧可能具有積極的效果。

心肌細胞外基質主要是由Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白構成，高血壓合并高血尿酸患者代謝紊亂狀態會破壞這類膠原合成-分解平衡，導致心肌纖維化。PⅠCP、PⅢNP是通過特殊肽鏈內切酶作用后脫離前膠原，并以游離狀態釋放進入血液循環的肽段，被認為是Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的間接標志物質。OPN 屬于一種糖基化蛋白，在細胞外基質中廣泛存在。劉云青等進行體外實驗研究指出，高尿酸可上調心臟成纖維細胞OPN的表達，進而促進細胞增殖，提高PAI-1 以及Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的分泌。Engebretsen 等研究也指出，TGFβ誘導的心臟成纖維細胞中的OPN 表達明顯高于正常細胞。由此可見，OPN 升高與TGF-β、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白密切相關，這類物質的升高是導致間質纖維化，引發心肌重構的重要因素。本研究結果顯示，觀察組患者治療12 個月的血清OPN、TGF-β、PAI-1、PⅠCP、CⅠTP、PⅢNP 水平均低于對照組（P＜0.05），證實了秋水仙堿可有效降低心肌纖維化相關指標，緩解機體心肌纖維化。

心肌纖維化可降低心肌收縮力和冠脈血流儲備，甚至引發惡性心律失常、心力衰竭、猝死等嚴重的不良心血管事件。孫英杰等研究指出，心肌纖維化程度與心功能呈顯著相關性，彌漫性心肌纖維化越嚴重，患者左心室功能評估也越差。本研究結果顯示，觀察組患者治療12 個月的LVEDD、LVESD 低于對照組，LVEF 高于對照組（P＜0.05），說明秋水仙堿可緩解心肌纖維化，進而改善患者心功能指標。在用藥安全性方面，常規劑量的秋水仙堿具有一定的毒副作用，可導致嘔吐、肝腎功能損傷、腹瀉、神經肌肉病變等癥狀，降低藥物耐受性。本研究應用小劑量秋水仙堿用藥方案，結果顯示，兩組患者治療期間的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明小劑量秋水仙堿對原發性初發高血壓合并高尿酸血癥患者具有良好的用藥安全性。

綜上所述，對于原發性初發高血壓合并高尿酸血癥患者，在常規降壓、降尿酸治療的基礎上，加用小劑量秋水仙堿治療有助于延緩機體心肌纖維化，改善患者心功能，且安全性良好，值得臨床實踐推廣。