王振義：開創(chuàng)血液科學新天地

陳揮

1924年11月，內科血液學專家，中國工程院院士，中國血栓與止血專業(yè)的開創(chuàng)者王振義在上海租界出生。在個人意愿和家人的支持下，王振義走上了困難重重卻意義重大的醫(yī)學之路，并成功研究出將白血病惡性細胞改造為良性的臨床治療新策略，奠定了誘導分化理論的臨床基礎，參與確立了國際公認的急性早幼粒細胞白血病治療“上海方案”。

1948年，王振義從震旦大學醫(yī)學院博士畢業(yè)，進入廣慈醫(yī)院工作。根據(jù)參加的“血防隊”、抗美援朝志愿醫(yī)療隊等經歷，王振義總結出對醫(yī)生來說很重要的兩個方面：一是多動腦筋、多看書;二是重視基礎與臨床的結合及臨床實踐經驗的積累。這些理念，是王振義作出創(chuàng)新性突破貢獻不可或缺的基礎。

廣慈醫(yī)院分科調整讓王振義與血液科結下了不解之緣。當時，全國的血液研究剛剛起步，醫(yī)生對血液疾病的分類、病種及并發(fā)癥的認知都不全面。王振義發(fā)現(xiàn)，血液科學并不是只要憑借顯微鏡就能輕易診斷。在一次與口腔科醫(yī)生的會診中，各項檢查指標均無異常的患者拔牙后出血不止，且常用的止血法未能見效，這引起了王振義的關注。這種凝血障礙問題在實際醫(yī)療工作中意義重大，如果不能為在手術臺上的患者找到止血的可行方案，就很可能無法挽救患者的生命。

為了找到這種出血性疾病的根源所在，王振義與夫人廣泛搜集國際上有關止血機制方面的文獻。功夫不負有心人，他發(fā)現(xiàn)了美國兩位醫(yī)生的相關前沿著作《出血性疾病》一書，并對其進行翻譯，初步跟進了國外對止血機制和出血性疾病的研究進程。

1953年，國外研究者發(fā)明了一種凝血活酶生成試驗方法，可以幫助對各型血友病患者進行診斷。但在當時的國際情勢下，從外國進口試驗材料硅膠的道路很難走通。對此，王振義運用自己對醫(yī)療知識和科學原理的深刻理解，創(chuàng)新性地提出了一種解決方案：既然得不到硅膠，那只要找到與之類似的物品，達到同樣的效果就可以了。最終王振義在自己的實驗室里找到了與硅膠物理性質相似的石蠟。

通過試驗，這一嘗試獲得了巨大成功，不僅降低了凝血活酶生成試驗的成本，也使王振義成為我國成功運用凝血活酶生成試驗檢測輕型血友病的第一人。之后他又將這一方法進行改進和推廣，該成果是血友病治療史上的一大進步，也意味著我國血友病診斷體系的建立。

急性早幼粒細胞白血病是當時醫(yī)療史上待解的難題，這種血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病與大部分癌癥的病理類似，病情十分兇險，死亡率高。傳統(tǒng)的化療方法不但會傷害體內的健康細胞，還存在著復發(fā)風險。歸根結底，這種玉石俱焚的治療方法，是無法根治白血病的。

20世紀80年代，王振義轉換治療思路。他認為，規(guī)避傳統(tǒng)化療方法的風險才能在和急性早幼粒細胞白血病的較量中取勝。既然癌細胞是不同于正常細胞的存在，那么是否可以制造出只對這些癌細胞發(fā)揮作用、使其分化成熟而不損害正常組織和細胞的藥物——誘導分化劑呢？

當時，美國科學家發(fā)現(xiàn)13—順維甲酸能成功誘導急性早幼粒細胞白血病的新細胞向正常細胞轉化，但中國并沒有這種藥物，需要從美國進口，這大大增加了白血病的治療成本，而且臨床療效也并不理想。這一現(xiàn)實使王振義將目光投向了國產的全反式維甲酸，它與順式維甲酸有著類似的作用，并且國內易于獲得。最終試驗獲得了成功，并且效果遠優(yōu)于順式維甲酸。

多年來的艱辛探索終于有了結果，接下來就是把全反式維甲酸從實驗室推向臨床實踐了。這一推廣面臨著兩大困難：一是這種藥的效果只是表現(xiàn)在實驗室里，還不清楚它真正的臨床效果;二是用一種毒副作用很大的藥去治療白血病患者，存在風險。

一次偶然的機會，一位生命垂危的急性早幼粒細胞白血病的5歲女孩患者，在她父母的要求下，成為全反式維甲酸的首位臨床使用者。用藥后，患者的病情急速好轉，尚處在研究階段的全反式維甲酸挽救了一條瀕臨死亡的生命，使之獲得新生。這為腫瘤誘導分化療法提供了成功的范例，王振義等人多年的研究終于有了臨床成果。

王振義團隊的成功在國際醫(yī)學界引起了廣泛重視，并且在國外醫(yī)療實踐中得到了廣泛證明。對此，王振義并未申請專利，而是將這項突破性研究成果和盤托出，期望能夠治愈更多的患者。這種寬廣的胸懷令人欽佩。王振義也因此獲得了腫瘤研究大獎“凱特琳癌癥醫(yī)學獎”。

1990年，王振義指導相關課題組和實驗室對全反式維甲酸療效背后的科學原理進行探索。研究發(fā)現(xiàn)，急性早幼粒細胞白血病的發(fā)病原理是，染色體易位造成的基因融合使正常造血前體細胞發(fā)生惡性轉化。而全反式維甲酸可以通過泛素—蛋白酶系統(tǒng)降解融合的基因所產生的融合蛋白，消除它對早幼粒細胞白血病細胞分化受阻的作用。也就是說，這種治療機制其實是一種“靶向治療”，靶向藥物降解了致病基因表達的蛋白質，從而把癌細胞改造為正常細胞。

王振義院士。圖片|中國工程院官網

終于，通過王振義及其課題組的努力，腫瘤誘導分化從臨床經驗發(fā)展為系統(tǒng)的理論科學體系，我國白血病基礎研究也跨入世界前列。既然已經了解了作用原理，就可以找到更多的“靶向藥物”，更高效地治療疾病。通過對中醫(yī)傳統(tǒng)藥物砒霜（三氧化二砷）治療白血病的研究，王振義解決了白血病對維甲酸耐藥復發(fā)的問題。三氧化二砷與全反式維甲酸不存在交叉耐藥性，且可能產生協(xié)同作用，于是科學家們利用這兩種藥物聯(lián)合開拓了誘導靶向治療的新途徑。2003年，王振義在美國血液學會年會上作了有關白血病誘導分化和凋亡療法的專題報告，使治療急性早幼粒細胞白血病的“上海方案”獲得國際公認。

在王振義攻克血液疾病的過程中，不論是用石蠟代替硅膠進行凝血活酶生成試驗，用同分異構體代替順式維甲酸，還是“靶向藥物治療法”，這些創(chuàng)舉都離不開王振義和科研工作者們以科學知識為基礎的想象力及他們內在的創(chuàng)新精神。越是面對困難，越是要靈活運用，打破傳統(tǒng)研究方式中的思維定式，在理論框架下另辟蹊徑，才能突破看似不可能的難關。

◎ 來源|醫(yī)學科學報