對乙酰氨基酚實驗室合成工藝的優化*

李開伶，李冬梅

(大理大學藥學院，云南 大理 671000)

對乙酰氨基酚，化學名為N-(4-羥基苯基)乙酰胺，商品名為撲熱息痛，為白色結晶或結晶性粉末，在熱水和乙醇中易溶，在冷水中略溶。本品具有良好的解熱鎮痛作用，臨床上用于發熱、頭痛、風濕痛、神經痛及痛經等[1]。近幾年對乙酰氨基酚在臨床上的應用范圍越來越廣泛，對乙酰氨基酚可用于治療早產兒動脈管未閉，且具有很好的療效和安全性[2]。另外，對乙酰氨基酚還可用作兒童新型冠狀病毒肺炎治療的輔助藥物[3]。對乙酰氨基酚有多種合成方法，主要的合成原料有硝基苯、苯酚、對硝基苯酚、氨基苯磺酸、硝基苯和對羥基苯乙酮等[4]。本文以對氨基苯酚和醋酐為原料，參照文獻的合成方法[5-6](合成路線見圖1所示)，從投料比(摩爾比)、反應溫度、反應時間三方面來探究對反應收率的影響，同時考察活性炭的脫色條件，從而對其實驗室合成工藝進行改進。

圖1 對乙酰氨基酚的合成路線Fig.1 Synthetic route of acetaminophen

1 儀器與試藥

DF-101B型恒溫磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限公司；SFZ-D(III)型循環水式真空泵，鞏義市予華儀器有限公司；1290lnfinity II型Agilent高效液相色譜儀；AvanceIII 400 MHz 400 MHz全數字化超導核磁共振譜儀，瑞士BRUKER公司。

實驗中所用試劑對氨基苯酚為CP試劑(批號20190221)，國藥集團化學試劑有限公司；其他所用試劑醋酐、氯仿、甲醇等均為國產AR試劑。

2 對乙酰氨基酚的合成

2.1 對乙酰氨基酚的合成方法

50 mL圓底燒瓶中加入4 g 對氨基苯酚和11 mL水，開啟恒溫磁力攪拌器攪拌，加熱到50 ℃，通過恒壓滴液漏斗緩慢滴入醋酐，滴加完畢升溫到80 ℃，恒溫反應1 h。反應液冰浴冷卻，待晶體完全析出后，抽濾，用冰水洗滌兩次[5-6]，抽干得到深褐色晶體。

2.2 對乙酰氨基酚粗品的精制

將合成得到的對乙酰氨基酚粗品移至50 mL圓底燒瓶中[5-6]，加入適量水，水浴加熱使其溶解，稍冷后加入活性炭，加熱脫色，趁熱抽濾，濾液趁熱轉移至燒杯中，冰浴冷卻析晶，抽濾，冰水洗滌，抽緊壓干，得到晶體，干燥，計算收率。

3 實驗部分

3.1 合成工藝的考察

3.1.1 對氨基苯酚與醋酐投料比對反應收率的影響

按照2.1項下方法，考察對氨基苯酚與醋酐投料比對反應收率的影響，實驗結果見表1，結果表明對氨基苯酚與醋酐的最佳投料比為1:1.2。

表1 對氨基苯酚與醋酐投料比對反應收率的影響Table 1 Influence of feeding ratio of p-aminophenol to acetic anhydride on reaction yield

由表1可知，隨著對氨基苯酚與醋酐投料比的增加，反應收率也隨之增大，當投料比達到1:1.2時，收率最高。但隨著投料比繼續增加，反應收率反而降低，可能的原因是醋酐過量，會使醋酐和酚羥基反應的機會增加而使得副反應增多[7]。

3.1.2 反應溫度對反應收率的影響

對氨基苯酚與醋酐投料比為1:1.2，按照2.1項下的方法，考察反應溫度對反應收率的影響，實驗結果見表2所示，結果表明最佳反應溫度為80 ℃。

表2 反應溫度對反應收率的影響Table 2 Influence of reaction temperature on reaction yield

反應溫度過低，原料之間反應不完全，同時，反應過程中便有晶體析出，在轉移的過程中損失較大，收率降低。而溫度過高，副反應也隨之增加[7]，從而使得收率下降。

3.1.3 反應時間對反應收率的影響

對氨基苯酚與醋酐的投料比為1:1.2，反應溫度為80 ℃，按照2.1項下的方法，考察反應時間對收率的影響，實驗結果見表3所示，結果表明反應時間為30 min時，反應已趨于完成，因此，確定反應時間為30 min。

表3 反應時間對反應收率的影響Table 3 Effect of reaction time on reaction yield

3.2 活性炭脫色條件的考察

3.2.1 脫色溶劑對脫色效果的影響

按照3.1項下優選的合成工藝，得到對乙酰氨基酚粗品，然后稱取4份干燥對乙酰氨基酚粗品各4.0 g，分別置于50 mL圓底燒瓶中，80 ℃水浴加熱，第1、2份粗品中加入適量蒸餾水使其溶解，第3、4份粗品中加入適量乙醇使其溶解，按照2.2項下方法進行活性炭脫色。結果以蒸餾水為脫色溶劑收率較高，且脫色效果較好，而脫色溶劑為乙醇時晶體不易析出，收率較低，因此，選擇蒸餾水作為脫色溶劑。

3.2.2 脫色溫度對脫色效果的影響

按照2.2項下方法進行脫色，考察溫度對脫色效果的影響，實驗結果見表4所示，結果表明沸水浴加熱脫色效果較好且收率更高。

表4 脫色溫度對脫色效果的影響Table 4 Effect of decolorization temperature on decolorization effect

3.2.3 活性炭用量對脫色效果的影響

表5 活性炭的用量對脫色效果的影響Table 5 Effect of amount of activated carbon on decolorization effect

按照2.2項下方法進行脫色，考察活性炭用量對脫色效果的影響，實驗結果見表5所示，結果表明活性炭用量為對乙酰氨基酚粗品量的10%脫色效果更好，且活性炭用量對收率無影響。

3.2.4 脫色溶劑用量對脫色效果的影響

按照2.2項下方法進行脫色，考察脫色溶劑(蒸餾水)用量對脫色效果的影響，實驗結果見表6所示。其中，蒸餾水為15 mL時，沸水浴中加熱對乙酰氨基酚粗品溶解不完全，蒸餾水用量為25 mL時脫色效果最好且收率最高，因此，蒸餾水用量為25 mL。

表6 溶劑的用量對脫色效果的影響Table 6 Influence of the amount of solvent on decolorization effect

3.2.5 脫色時間對脫色效果的影響

按照2.2項下方法進行脫色，考察脫色時間對脫色效果的影響，實驗結果見表7所示。結果表明脫色30 min和60 min均能達到較好的脫色效果，且收率沒有顯著區別，因此從經濟節能的角度出發，確定脫色時間為30 min。

表7 脫色時間對脫色效果的影響Table 7 The effect of decolorization time on decolorization effect

3.3 產品的結構表征

根據優選出來的合成工藝及脫色條件制備得到對乙酰氨基酚產品，隨機選擇其中的兩份產品，測定其純度，純度均達到了99.50%。核磁共振儀測定產品的氫譜、碳譜，1H-NMR(400 MHz，CD3OD)：δ:7.3(d，2H，Ph-H，H-2，H-6)，6.7(d，2H，Ph-H，H-3，H-5)，2.05(s，3H，-CH3)；13C-NMR(100 MHz，CD3OD)：δ:170.0(羰基碳)，154.0(C-4)，130.3(C-1)，122.0(C-2，C-6)，114.8(C-3,C-5)，22.1(-CH3)，與參考文獻報道的數據一致[5]。

4 結 論

本實驗優化了對氨基苯酚和醋酐制備對乙酰氨基酚的實驗室合成工藝，反應收率可達85.00%，同時，考察了活性炭脫色的條件，脫色后的產品純度可達99.50%。該方法穩定，重現性好，安全性高，可為高校藥物化學合成對乙酰氨基酚提供一個可行的實驗方案。通過對合成工藝進行優化，不僅節約了反應物的用量，縮短了反應時間，減少了廢棄物的排放，而且也減少了環境污染，符合綠色化學對于高校化學實驗中盡量實現節約和效率轉化最大化、污染物的排放盡量實現減少或零排放化的理念[8]。