體質量指數對卵巢正常反應人群新鮮周期體外受精-胚胎移植結局的影響

劉夢麒，陳貝，羅金，王雅琴，張怡

(武漢大學人民醫院生殖醫學中心，湖北省輔助生殖與胚胎發育醫學臨床研究中心，武漢 430060)

肥胖已經成為一種全球流行病，影響著大約6億成年人，占世界成年人口的12%[1]。肥胖是慢性病和生育力下降的重要風險因素[2]，與排卵障礙、月經紊亂、不良妊娠結局和妊娠期糖尿病等的發生相關[3-4]。隨著越來越多肥胖的育齡女性接受輔助生殖技術(ART)治療，女性肥胖程度對體外受精/卵胞漿內單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)的影響已成為目前不孕癥研究的焦點。

體質量指數(BMI)是衡量肥胖程度的有效指標。既往關于BMI對IVF/ICSI-ET周期臨床結局的影響尚存在爭議。部分研究表明，肥胖對促排卵的結果有不利影響，高BMI可能與低受精率、高周期取消率、卵巢反應差、低臨床妊娠率和活產率等相關[5-7]。而另一部分研究則認為BMI對IVF/ICSI結局沒有顯著影響[8-11]。此外，減重對于輔助生殖結局的改善作用亦存在爭議[12]。因此，本研究旨在通過回顧性分析本中心卵巢正常反應人群新鮮周期IVF/ICSI-ET結局數據，探討BMI對體外受精及胚胎移植結局的影響，為臨床干預提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2021年1月-12月在武漢大學人民醫院接受IVF/ICSI助孕且卵巢正常反應的患者的臨床資料。

納入/排除標準：女方年齡≤38歲，IVF/ICSI新鮮周期；抗苗勒管激素(AMH)1.0～4.0 ng/ml，獲卵數5～20 個；排除補救ICSI或half-ICSI周期。

共納入符合標準的816例患者。根據BMI(中國標準)[13]分為4組：偏瘦組(BMI<18.5 kg/m2)75例、正常組(18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2)540例、超重組(24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2)159例、肥胖組(BMI≥28.0 kg/m2)42例。

二、診療回顧

1.促排卵方案：根據患者基本情況常規選擇黃體期長方案、卵泡期長方案或拮抗劑方案進行促排卵。當雙側卵巢出現1個卵泡直徑≥20 mm或3個及以上卵泡直徑≥18 mm時，肌肉注射HCG(珠海麗珠)5 000～10 000 U誘發排卵，36 h后取卵。

2.體外受精與胚胎培養：采用IVF或ICSI方式授精。IVF授精采用短時授精法，于取卵后38～40 h進行，4～6 h后去除顆粒細胞觀察第二極體排出情況；ICSI授精于取卵后2 h行脫顆粒處理，體外培養1 h后進行。授精后16～18 h觀察原核形成情況，正常受精卵可見2個原核。

3.胚胎選擇及移植：采卵后第3日及第5日、第6日分別觀察卵裂期胚胎和囊胚發育情況[14]。卵裂期胚胎觀察評估卵裂球數目、細胞碎片程度及卵裂球對稱性，囊胚評級依據Gardner標準[15]。采卵后第3日行卵裂期胚胎移植，或于第5日行囊胚移植。移植卵裂期胚胎(或囊胚)數目不超過2枚。移植后12 d(移植囊胚者則為移植后第10日)查血HCG，移植后30 d行B超監測見孕囊及胎心搏動者即為臨床妊娠。

三、觀察指標

1.患者基本資料：包括年齡、BMI、AMH水平及竇卵泡計數(AFC)等；

2.促排卵情況：主要包括用藥方案、促性腺激素(Gn)平均用量、Gn平均使用天數及獲卵數等；

3.受精及胚胎發育情況：IVF周期包括正常受精率、優質胚胎率、囊胚形成率；ICSI周期包括MⅡ卵率、ICSI卵母細胞退化率、正常受精率、優質胚胎率及囊胚形成率。

4.臨床結局：包括平均移植胚胎數、HCG陽性率、著床率和臨床妊娠率。

四、統計學分析

結 果

一、患者一般資料比較

本研究共納入816例患者。比較4組患者的一般臨床資料，除了分組定義的BMI在各組間有統計學差異(P<0.05)之外，超重組和肥胖組平均年齡較偏瘦組升高，肥胖組不孕年限長于其他各組，超重組不孕類型(原發/繼發)構成比例與偏瘦組相比存在不同，差異均具有統計學意義(均P<0.05)；4組患者間AMH、AFC均無統計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 患者一般資料比較

二、患者促排卵情況比較

統計結果顯示，偏瘦組Gn平均用量顯著低于其他3組(P<0.05)；4組患者間促排卵方案構成、Gn平均使用天數及平均獲卵數均無統計學差異(P>0.05)(表2)。

表2 患者促排卵資料比較

三、患者實驗室結局比較

根據受精方式不同將患者分為IVF(n=559)和ICSI(n=257)兩個亞組，比較不同BMI組間受精及胚胎培養結局差異。

1.IVF亞組：4組間正常受精率無統計學差異(P>0.05)，但偏瘦組優質胚胎率顯著低于正常組和超重組(P<0.05)；超重組囊胚形成率顯著低于正常組(P<0.05)(表3)。

表3 IVF周期實驗室結局比較(%)

2.ICSI亞組：各組間MⅡ卵率、ICSI退化率及囊胚形成率均無統計學差異(P>0.05)。肥胖組的正常受精率顯著低于偏瘦組(P<0.05)；正常組的優質胚胎率最高，超重組的優質胚胎率最低，且正常組及肥胖組優質胚胎率顯著高于超重組(P<0.05)(表4)。

表4 ICSI周期實驗室結局比較(%)

四、新鮮周期移植結局比較

在所納入的人群中，共有455名患者接受新鮮周期胚胎移植。各組間囊胚移植周期占比、平均移植胚胎數、HCG陽性率、著床率、臨床妊娠率比較均無統計學差異(P>0.05)(表5)。

表5 新鮮周期移植結局比較

討 論

本研究對816個新鮮IVF/ICSI周期的臨床數據進行了回顧性分析。研究結果表明，盡管不同BMI組間的臨床結局不存在統計學差異，但從實驗室受精及胚胎發育情況來看，BMI的差異可對正常受精率、優質胚胎率及囊胚形成情況造成影響。

目前有關BMI對輔助生殖技術(ART)結局的影響存在爭議。大量研究表明肥胖對女性生育力可能存在負面影響。一項2021年的Meta分析納入了975 889個周期，結果顯示肥胖以一種非線性的劑量-反應方式增加了體外受精不良結局的風險[5]。付貝貝等[6]通過回顧性分析所在中心550個行凍融胚胎移植(FET)助孕的多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的臨床資料，發現BMI的升高則會降低胚胎著床率和繼續妊娠率，同時使不良妊娠的風險增加。肥胖女性通常血液循環中的胰島素水平較高，從而刺激卵巢雄激素分泌，雄激素在外周以高速率轉化為雌激素，導致通過下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的負反饋抑制促性腺激素的產生，從而表現為月經異常和排卵功能障礙。此外，肥胖還可能導致蛻膜化缺陷，或通過瘦素抵抗機制對女性生殖功能產生負面影響[16]。肥胖女性的卵泡環境發生改變，影響卵巢對促性腺激素刺激的反應，使卵泡發育需要更高的劑量和促排卵時間[17]。

另一部分學者則認為，BMI升高并不一定伴隨不良ART結局。Whynott等[8]對3 217名接受宮腔內人工授精(IUI)治療的不孕癥患者的臨床數據進行分析，發現BMI >25 kg/m2的女性與BMI正常女性的活產率相同，并認為可能是由于BMI與子宮內膜厚度之間的正相關關系給BMI升高的女性帶來優勢，同時肥胖女性常見的其他生殖問題如無排卵可以通過使用促排卵藥物來克服，這些藥物可能有助于平衡BMI正常的女性與肥胖女性之間的妊娠率。馬龍等[9]回顧性分析了3 424個凍融囊胚移植周期的臨床數據，認為女性BMI升高與臨床妊娠率、種植率、活產率以及流產率均沒有顯著相關性。Insogna等[10]對461名接受凍融囊胚移植的婦女進行的回顧性隊列研究發現，BMI升高與主要妊娠結局、著床率沒有統計學意義的相關性，且與BMI正常的女性相比，BMI在25.0～29.9 kg/m2之間的超重女性在周期結局方面表現良好，我們的結果與之類似。Sarais等[11]對1 602名首次接受IVF的婦女的臨床數據進行了回顧分析，發現在調整了女方年齡和其他混雜因素后，不同BMI組持續妊娠率沒有統計學差異，并且認為遺傳和其他生活方式因素很可能發揮重要作用。

在本研究中，盡管我們觀察到不同BMI患者的實驗室受精率和胚胎發育情況存在差異，但鮮胚移植著床率及臨床妊娠率均無顯著差異，說明女性BMI升高可能對卵子成熟和胚胎發育存在一定程度的影響，但對子宮內膜容受性的影響并不顯著。考慮到本研究納入的研究對象僅為正常反應人群，我們認為BMI單一因素對IVF結局的影響相對不明顯，BMI升高導致的ART結局差異可能主要與患者本身的遺傳差異以及其他病理生理改變相關。此外，本研究還發現，偏瘦組的優質胚胎率最低，可能是由于體重過低影響了卵母細胞成熟，這與Zander-Fox等[18]的研究一致。

我們的研究本身仍存在一定的局限性：本研究受到樣本量與回顧性研究固有偏倚的影響，尤其是偏瘦組和肥胖組例數較少，且與其他兩組之間數量相差懸殊；其次，我們沒有追蹤評價流產率、活產率、產科結局等，有待于進一步隨訪。

綜上所述，本研究結果表明，在正常反應人群中，盡管BMI影響正常受精率、胚胎發育及囊胚形成情況，但并不影響鮮胚移植的臨床結局。然而，值得注意的是，由于超重和肥胖會導致產科并發癥和母嬰遠期發病率增加，仍應指導BMI超標的患者在助孕之前適當減輕體重。此外，還需要進一步的研究，包括更大樣本量的前瞻性研究，并追蹤評價新生兒以及產科并發癥、結局的指標。