老年高級別膠質(zhì)瘤臨床特點及預(yù)后分析

周江芬 賴名耀 蔡林波

廣東三九腦科醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州 510510

膠質(zhì)瘤是指起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，根據(jù)腫瘤惡性程度分低級別膠質(zhì)瘤和高級別膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG）。其中HGG 發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM），在75～84 歲的個體中發(fā)病率最高，中位發(fā)病年齡64 歲，年齡越大預(yù)后越差[1]。對老年患者的年齡界定國際上尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前國內(nèi)多以65 歲為年齡界限[2]。HGG 指南推薦治療為最大安全范圍手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后同步放化療及維持化療，但對于老年患者，因需要考慮年齡因素、基礎(chǔ)疾病情況及社會因素等[3]，目前國內(nèi)尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。因此，本研究通過回顧廣東三九腦科醫(yī)院（以下簡稱“我院”）腫瘤科，年齡＞65 歲的HGG 患者的臨床特征、生存預(yù)后情況等信息，進(jìn)行預(yù)后相關(guān)因素分析，擬總結(jié)老年HGG 的臨床特點、預(yù)后預(yù)測因素及最佳治療模式。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2008 年1 月至2021 年1 月在我院有手術(shù)病理確診的年齡＞65 歲的WHO Ⅲ級和Ⅳ級的膠質(zhì)瘤患者臨床資料，共84 例。其中，男46 例，女38 例；中位年齡68（65～87）歲；術(shù)前中位卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分70（40～80）分，術(shù)后中位KPS 評分為70（20～90）分。

1.2 治療情況

84 例患者均行手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)KPS 評分、并發(fā)癥情況及治療意愿行觀察、化療、放療或聯(lián)合治療。

1.3 隨訪及觀察終點

所有患者通過電話或微信隨訪，隨訪截止至2021 年7 月23 日，隨訪率為100%，中位隨訪時間11.7（3.6～80.0）個月。觀察主要終點為總生存期（overall survival，OS），定義為手術(shù)確診時間至腫瘤相關(guān)死亡或末次隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用R 語言軟件（4.1.1 版本）對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 方法計算OS，運用log-rank 檢驗進(jìn)行單因素分析，Cox 回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點及OS 單因素分析

根據(jù)2016 年第四版WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，GBM 62 例、間變星型細(xì)胞瘤12 例、間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤2 例、間變性多形性黃色星型細(xì)胞瘤4 例、間變節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤4 例。異檸檬酸脫氫酶（isoc itratedehydrogenase，IDH）免疫組化陽性4 例、陰性44 例、不詳36 例；O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移（O6-methylguanine-DNA methyhransferase，MGMT）免疫組化陽性12 例、陰性26 例、不詳46 例。活檢術(shù)11 例、部分切除34 例、近全切除19 例、全切除20例。手術(shù)后有7 例選擇觀察、4 例治療中途放棄治療、11 例采用單純化療，中位化療周期數(shù)為3（1～12）個周期。62 例采用放療為主的治療，其中46 例采用常規(guī)2 Gy/F 分割放療、16 例采用3 Gy/F 分割放療或常規(guī)分隔后局部立體定向放射外科（sterotactic radiosurgery，SRS）推量。放療后有34 例采用不同周期數(shù)的維持化療，中位化療周期數(shù)為4（1～12）個周期。見表1。

表1 84 例老年HGG 患者臨床資料和中位OS（個月）

全組患者中位OS 為10.6 個月，1、2、3 年總生存率分別為44.1%、16.7%、8.3%。單因素分析顯示，性別、年齡、術(shù)前KPS 評分、IDH 狀態(tài)、放療分割方式對OS 的影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后KPS評分、組織類型、MGMT 狀態(tài)、手術(shù)方式、術(shù)后治療模式、維持化療、維持化療周期數(shù)是OS 的影響因素（P＜0.05）。見表2、圖1～2。

圖1 術(shù)后KPS 評分、組織類型、MGMT 狀態(tài)對OS 的影響

表2 84 例老年HGG 患者OS 的單因素分析

2.2 KPS 評分與放療完成情況

術(shù)前KPS 評分與放療完成情況無關(guān)（P＞0.05）；而術(shù)后KPS 評分與放療完成情況有關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 KPS 評分和放療完成情況（例）

2.3 老年HGG 患者OS 的多因素分析

多因素Cox 回歸模型顯示，MGMT 免疫組織化學(xué)陰性、維持化療周期數(shù)≥6 個為預(yù)后良好因素（P＜0.05）。見表4。

表4 老年HGG 患者OS 的多因素分析

圖2 手術(shù)方式、術(shù)后治療模式、是否維持化療、維持化療周期對總生存期的影響

3 討論

老年HGG 因本身合并有其他基礎(chǔ)疾病，又擔(dān)心治療帶來的相關(guān)毒副作用，往往在發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位或手術(shù)病理明確惡性腫瘤時就放棄了積極治療，這可能是這部分人群生存預(yù)后不良的因素[5-6]。所有年齡層的GBM 群體，經(jīng)過手術(shù)聯(lián)合放化療的中位OS 為14.6 個月[7]，但隨著發(fā)病年齡的增長生存預(yù)后明顯變差，＞70 歲老年GBM 總生存僅3.2 個月[8]。在制訂老年患者的治療方案時，除考慮疾病本身外，還應(yīng)對一般功能狀態(tài)及基礎(chǔ)病等情況進(jìn)行綜合分析[9]，制訂最佳的治療方案。膠質(zhì)瘤的主要治療手段包括手術(shù)、放療和化療，但對于老年HGG 患者，何種治療模式最佳，目前尚無統(tǒng)一定論，因為大部分臨床試驗都排除了老年患者[10]。

膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，手術(shù)全切難度大，最大安全范圍的手術(shù)全切能讓患者獲得更好的預(yù)后[11-12]，在老年HGG 中，亦是如此[13-14]。值得強調(diào)的是，放療或化療等治療本身并不會導(dǎo)致患者一般狀態(tài)變差及生活質(zhì)量下降，反而能帶來生存獲益[15]。近10 多年，Stupp方案仍為GBM 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[16]，放化療可使死亡風(fēng)險降低。近期的研究發(fā)現(xiàn)，老年患者采用低分隔（40 Gy/15 F、34 Gy/10 F）或大分隔（25 Gy/5 F）放療[17]，可與常規(guī)分隔獲得相同的預(yù)后，且縮短治療時間[18-19]。當(dāng)然，這種超短療程的放療仍需要慎重選擇，可能存在放射性水腫和放射性壞死。對于一般狀態(tài)良好的老年患者，建議行積極治療，推薦3 周方案的低分隔放療聯(lián)合替莫唑胺化療，中位OS 為9.3 個月，比單純放療更能獲益，同時并未增加治療相關(guān)的毒副作用[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管治療能使老年HGG 患者生存獲益[21]。2020 年發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述，對7 個隨機對照試驗中的1 569 例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示3 周放療方案（40 Gy/15F）聯(lián)合替莫唑胺同步及維持化療是老年GBM 中最佳和首選的輔助治療方案[22]。遺憾的是，本研究只發(fā)現(xiàn)以放療為主的治療模式優(yōu)于其他治療模式，但何種放療分隔方式最優(yōu)尚無定論，可能與患者分隔方式過于個體化、每種分隔方式的患者例數(shù)較少有關(guān)。在統(tǒng)計分析時，僅能將常規(guī)分隔（2Gy/F）和其他分隔方式進(jìn)行分組比較，結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2016 年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類已將基因表型和組織表型結(jié)合，將神經(jīng)腫瘤的病理診斷帶入“整合診斷”時代[3]。IDH 在HGG，特別是GBM 中，突變頻率不高，約5%，但與預(yù)后良好相關(guān)[23]。本研究有4 例IDH免疫組化表達(dá)陽性，突變頻率為4.8%，和文獻(xiàn)報道相當(dāng)，但在預(yù)后分析中，4 例IDH 陽性患者的中位生存11.5 個月，并未優(yōu)于IDH 陰性患者，可能與患者例數(shù)過少有關(guān)，未來需要更大樣本量的數(shù)據(jù)總結(jié)。MGMT啟動子的甲基化狀態(tài)已被發(fā)現(xiàn)具有重要的預(yù)后和預(yù)測意義。MGMT 啟動子甲基化的老年患者，能從替莫唑胺化療中獲益[24-25]。本研究11 例患者術(shù)后選擇單純化療，中位化療周期數(shù)3（1～12）個周期，并未發(fā)現(xiàn)單純化療能讓HGG 患者生存獲益，可能和我們未篩選患者有關(guān)。我院2020 年前尚未開展MGMT 啟動子甲基化的常規(guī)檢測，遂本組患者收集的數(shù)據(jù)為MGMT免疫組化表達(dá)情況，在單因素和多因素分析中均發(fā)現(xiàn)，MGMT 免疫組化陰性，即啟動子甲基化患者，預(yù)后更好，并能從長周期（≥6 個）替莫唑胺化療中獲益。

總之，年齡不是老年HGG 的治療禁忌因素，應(yīng)結(jié)合KPS 評分、基礎(chǔ)疾病情況等，制訂治療方案。最大范圍的安全切除能夠讓患者生存獲益，術(shù)后建議行積極的放療為主的綜合治療，但何種分隔方式最優(yōu)仍需要進(jìn)一步探索。MGMT 免疫組織化學(xué)陰性，即啟動子甲基化可從替莫唑胺治療中獲益，長周期的維持化療可能能使生存進(jìn)一步延長。