活血通脈方溻漬治療對糖尿病周圍神經病變的影響

鄧莉娟 鞠 上 楊博華 楊光耀 王 寧 張素明 任瑩瑩 王 剛▲

1.北京中醫藥大學第一臨床醫學院，北京 100029；2.北京中醫藥大學東直門醫院周圍血管科，北京 100700；3.北京市石景山區中醫醫院外科，北京 100043

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病常見的多種慢性并發癥之一，尤其對于糖尿病病程10 年以上者其患病率高達50%[1-2]，臨床上主要表現為四肢末端對稱性的涼麻疼痛、感覺異常或喪失、運動功能障礙，進一步發展可出現糖尿病足、截肢甚至死亡[3]。目前DPN 的確切機制尚未完全明確，大多學者認為可能是多種因素共同作用所致，如長期高血糖導致機體代謝功能紊亂、神經傳導抑制、血管損傷、氧化應激損傷、炎癥、神經營養因子缺乏等，其中尤以神經營養因子與DPN 的發病關系密切[4-9]。本研究主要探討活血通脈方溻漬治療DPN 的臨床效果及可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2020 年9 月北京中醫藥大學東直門醫院周圍血管科治療的60 例DPN 患者，按照隨機數字表法分為治療組和對照組，每組30 例。治療組男17 例，女13 例；年齡18～70 歲，平均（62.43±6.25）歲；平均糖尿病病程（12.69±3.45）年；平均DPN病程（2.85±1.36）年。對照組男16 例，女14 例；年齡18～70 歲，平均（61.21±6.84）年；平均糖尿病病程（12.46±3.93）年；平均DPN 病程（2.73±1.48）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經北京中醫藥大學東直門醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 DPN 診斷標準 參照《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[10]的診斷標準。根據相關病史、臨床癥狀、體征及相關檢查（踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺中任一項異常）確診。

1.2.2 中醫辨證標準 參考《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南（2016 年版）》[11]的診斷標準，證型為DPN 脈絡瘀阻證。主證為肢體麻木、疼痛，感覺異常。次證為肢末時痛，痛有定處，下肢為主，多為刺痛，夜間痛甚。舌質紫暗或有瘀點、瘀斑，苔薄白，脈弦澀。

1.3 納入及排除標準

納入標準：符合中西醫診斷標準；血糖控制穩定，糖化血紅蛋白≤8.0%；簽署知情同意書，自愿參加本研究，依從性好。排除標準：經相關檢查證實由其他原因引起的周圍神經病變，如營養障礙、化學物質損傷等；妊娠或哺乳期婦女；伴心、肝、腎及造血系統等嚴重功能不全；近期有雙下肢皮膚潰破或感染；對治療方案中相關藥物過敏。

1.4 中止試驗標準

試驗中發生不能耐受的不良事件或嚴重不良事件；試驗中受試者因血管病變需行血管介入手術；試驗中受試者足部出現破潰；受試者自愿退出。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎治療 對兩組患者進行健康宣教，指導患者糖尿病飲食，適量運動，控制血糖、血壓、血脂等。

1.5.2 溻漬治療 對照組在基礎治療的基礎上給予甲鈷胺片口服+安慰劑溻漬治療。甲鈷胺片（衛材藥業有限公司生產，規格：0.5 mg，生產批號：1604054）0.5 mg/次，3 次/d；安慰劑溻漬藥物組成：與活血通脈方藥物的藥渣顏色相似的黃色泥土加乳化劑所制成，每次使用100 g。

治療組在基礎治療的基礎上給予甲鈷胺片口服+活血通脈方溻漬治療。甲鈷胺片口服治療同對照組。活血通脈方組成：紅花10 g、雞血藤30 g、桂枝20 g、當歸20 g、蘇木30 g、伸筋草30 g、透骨草30 g、桑枝30 g、路路通30 g。溻漬操作規范：藥材以水浸泡30 min 后煎煮，武火煮開后以文火煎煮30 min，取2500 ml 藥汁溻漬雙足，雙足、小腿的1/2 被湯藥浸沒，將藥液的溫度控制在37～40℃，每次溻漬的時間為30 min，1 次/d，療程均為4 周。

1.6 觀察指標

1.6.1 神經傳導速度 使用Keypoint 4 肌電圖儀（Medtronic 公司，丹麥）對兩組患者治療前后的腓總神經、脛神經感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）與運動神經傳導速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）進行測量。

1.6.2 血清腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）含量 治療前后抽取患者空腹靜脈血4 ml，離心（3 000 r/min，10 min，離心半徑為8.5 cm）分離上層血清，保存于-80℃冰箱。血清BDNF、MBP 含量應用酶聯免疫吸附試驗法檢測，試劑盒均購于南京森貝伽生物公司（貨號：SBJH1900），操作過程嚴格按照試劑盒說明進行。

1.7 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]制訂，主要以中醫臨床癥狀積分為標準，對DPN 患者的臨床癥狀進行量化評分，麻木、疼痛、乏力、畏寒癥狀依據無、輕、中、重度分別記0、1、2、3 分，分別記錄治療前后癥狀積分及積分減少率。癥狀積分減少率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。①顯效：癥狀明顯改善，癥狀積分減少率≥70%；②有效：癥狀有改善，癥狀積分減少率為30%～＜70%；③無效：癥狀無明顯變化，癥狀積分減少率＜30%。

1.8 安全性檢測

試驗過程中，治療后檢測三大常規、肝腎功能、凝血功能評價安全性。

1.9 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩兩比較采用t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較（例）

2.2 兩組治療前后腓總神經、脛神經SNCV 及MNCV比較

治療前，兩組腓總神經和脛神經SNCV、MNCV 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療后，兩組腓總神經和脛神經SNCV、MNCV 較治療前升高，且治療組高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后腓總神經、脛神經SNCV 及MNCV 比較（m/s，±s）

表2 兩組治療前后腓總神經、脛神經SNCV 及MNCV 比較（m/s，±s）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。SNCV：感覺神經傳導速度；MNCV：運動神經傳導速度

2.3 兩組治療前后血清BDNF、MBP 水平比較

治療前，兩組血清BDNF、MBP 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組血清BDNF 水平較治療前升高，MBP 水平較治療前下降，差異有統計學意義（P ＜0.05）。治療組血清BDNF 水平高于對照組，MBP 水平低于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清BDNF、MBP 水平比較（ng/ml，±s）

表3 兩組治療前后血清BDNF、MBP 水平比較（ng/ml，±s）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。BDNF：腦源性神經營養因子；MBP：髓鞘堿性蛋白

2.4 安全性評價

兩組治療前后三大常規、肝腎功能、凝血功能檢測均無異常變化，未出現明顯不良反應。

3 討論

DPN 起病隱匿且緩慢發展，嚴重影響患者的生存質量[13-14]。目前西醫治療主要以控制血糖、調節血脂、修復神經、擴張血管、改善微循環等為主，但治療效果均未達到預期[15-17]。

中藥溻漬法是中醫學傳統的外治療法，不僅能有效改善患者的臨床癥狀，還能延緩疾病進一步發展，為治療本病展現出廣闊的前景[18-20]。祖國醫學認為，DPN 屬于“消渴”“痹證”的范疇，主要病機為瘀血阻絡，以活血化瘀為基本治則[21-23]。活血通脈方以紅花、桂枝為君活血化瘀，溫經通絡；臣以當歸、蘇木補血活血通絡；佐以伸筋草、透骨草、桑枝、路路通伸筋活絡；雞血藤引藥入絡為使藥；諸藥合用共奏伸筋活絡、活血化瘀之功。本研究結果顯示，活血通脈方溻漬不僅可提高DPN 患者腓總神經和脛神經傳導速度，而且能夠有效改善患者的臨床癥狀。

關于DPN 的發病機制有多種不同的學說，其中神經營養因子缺乏引起了不少學者的關注。BDNF 作為神經營養因子家族成員之一，不僅可促進外周和中樞神經系統神經元的分化與存活，還會影響神經傳遞和突觸增長[24]。研究表明，2 型糖尿病患者血清BDNF水平較健康者低，低水平的BDNF 影響了受損神經的恢復，參與了DPN 的形成與發展[25-26]。神經脫髓鞘病變是DPN 的主要病理改變，MBP 作為神經髓鞘的主要成分蛋白，對維持髓鞘功能具有重要作用[27]。其高低可作為反映神經損害嚴重程度的一個指標[28-29]。本研究結果顯示，活血通脈方溻漬可有效增加BDNF 含量，減少MBP 含量，可能是其改善DPN 的機制之一。