基于增材制造技術的醫療器械標準體系研究

毛 歆 韓倩倩

中國食品藥品檢定研究院，北京 102629

增材制造技術是“一種依據三維CAD 數據，采用累加的方式以制造零件的技術[1]”，是一項先進的新興制造技術，體現了信息網絡技術與先進材料技術、數字制造技術的緊密結合，該技術具有工藝精準、自動化程度高及可實現定制化、個性化生產等特點[2]，有助于推進我國傳統制造業轉型升級。而采用增材制造技術生產醫療產品，更是能滿足醫療界精準治療的要求[3]。近年來醫用增材制造行業有了長足的發展，對醫用增材制造技術醫療器械的需求也在逐漸增加。因此需建立標準，對該類醫療的器械的質量進行嚴格把控，保障其安全有效應用。

標準體系是一定范圍內的標準按其內在聯系形成的科學的有機整體[4]，其基本組成單元是標準，這些標準之間配套協調、相互補充。標準體系針對標準化對象，聚焦現有問題和潛在風險，包含現有標準和待制訂標準，是劃定標準體系范圍界限的依據。醫用增材制造技術醫療器械標準體系是國家編制該類器械標準制修訂計劃的依據，是促進該領域標準化工作科學化、合理化的基礎，對于完善行業標準，提升該行業標準化水平有著積極的意義。

1 標準體系的研究

1.1 國際和國內增材制造標準化現狀

在國際方面，國際標準化組織增材制造技術委員會（ISO/TC 261）和美國材料與試驗協會（ASTM F42）在機械工業增材制造領域從事相關的標準化工作及研究。ISO/TC 261 分為術語、方法、工藝和測試方法，及數據和設計4 個工作組；ASTM 涵蓋試驗術語、方法、設計、材料和工藝等[5]。截止到2021 年12 月1 日，在ISO 網站以“Additive Manufacturing”作為關鍵詞搜索結果顯示：已發布和制定中的標準（ICS 25.030）共53 項，直接由ISO/TC 261 負責制定的標準48 項，其中已發布標準19 項，包括ISO/ASTM 52903-1:2020，ISO/ASTM 52904:2019，ISO/ASTM 52911 -1:2019，ISO/ASTM 52915:2020，ISO/ASTM 52942:2020 等，涉及原料、設備、工藝、設計、數據處理等方面；ASTM 負責制定的標準有ASTM F3413-19，ASTM F3335-20，ASTM F3302-18，ASTM F3318-18，ASTM F3434-20 等，涉及設備、工藝、產品、材料、軟件等方面[6-7]。但是已制定或發布的標準僅涉及機械工業和航天領域，沒有涉及醫療領域，也無相應的醫療器械標準。

2015 年2 月，工業和信息化部、發改委和財政部等部委聯合研究制定的《國家增材制造產業發展推進計劃（2015—2016 年）》[8]中提出：研究建立支撐體系、完善扶持制度，形成較為完善的產業標準體系，研究制定增材制造工藝、裝備、材料、數據接口、產品質量控制與性能評價等行業及國家標準。為有效銜接上述推進計劃，應對增材制造產業發展新形勢、新機遇、新需求，推進我國增材制造產業快速健康持續發展，2017 年11 月，工業和信息化部等十二部門聯合制定了《增材制造產業發展行動計劃（2017—2020 年)》，其中提出：要健全增材制造標準體系，強化企業在標準化活動中的主體地位，加大力度開展增材制造標準制修訂工作，不斷提升標準水平，增強標準有效供給，以標準支撐和引領增材制造產業發展[9]。

在我國，國標委于2016 年4 月批準成立全國增材制造標準化技術委員會（SAC/TC 562），主要負責增材制造術語和定義、工藝方法、測試方法、質量評價、軟件系統及相關技術服務等領域國家標準制修訂工作，對口ISO/TC 261，秘書處由中機生產力促進中心承擔，由中國機械工業聯合會負責日常管理和業務指導[10]。目前該技委會的標準化活動主要圍繞機械工業和航天領域（部分已發布標準情況見表1），未涉及醫療領域。截止到2021 年12 月1 日，在“全國標準信息公共服務平臺”以“增材制造”作為關鍵詞的檢索結果顯示：現行國家標準共25 項，分為強制性和推薦性，涉及術語、設計、要求、測試方法、工藝分類、工藝規范、文件格式、原材料、云服務平臺等；現行推薦性行業標準3 項，其中1 項為有色金屬行業領域，2 項為醫藥行業；現行地方標準6 項[11]。

表1 SAC/TC 562 已發布標準情況

為了適應增材制造技術在醫療器械產業的迅猛發展，2017 年12 月由中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）牽頭，成立了醫用增材制造技術標準化專項工作組，開啟了我國在該領域的標準化工作。2019 年10 月，國家藥品監督管理局（以下簡稱“國家藥監局”）批復同意由中檢院組織籌建醫用增材制造技術標準化技術歸口單位[12]，解決該領域標準缺失和體系建設的問題，以適應產業發展需求。迄今為止，該歸口單位已經制定和發布醫藥行業標準2 項。2020 年6 月，由中檢院等單位起草的YY/T 1701-2020《用于增材制造的Ti-6Al-4V/Ti-6Al-4V ELI 粉末》標準發布[13]，規定了用于增材制造的醫用Ti-6Al-4V/Ti-6Al-4V ELI 粉末的性能要求、試驗方法、檢驗規則、標識和包裝等，適用于以激光或電子束作為能量源的粉末床熔融工藝的醫用Ti-6Al-4V/Ti-6Al-4V ELI 粉末。2021 年9 月，由國家藥監局醫療器械技術審評中心等單位起草的YY/T 1809-2021《醫用增材制造 粉末床熔融成形工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗證方法》標準發布[14]，規定了醫用增材制造粉末床熔融成形工藝殘留金屬粉末清洗方法及清洗效果的驗證方法，適用于清洗方法的選擇和清洗效果的有效性評價。

1.2 醫用增材制造標準體系的設計思路

與傳統無源醫療器械比較，醫用增材制造技術是一種融合了生物醫學材料學、工程學和生命科學等多領域交叉學科的技術[5]，是一個從臨床到制造、再到臨床的過程，包括影像獲取、產品設計、格式轉換、材料控制、打印加工、后處理和檢測驗證七方面的過程[15-17]。每一個環節都會對最終產品造成決定性的影響，而建立標準需圍繞著此類產品的質量控制重點來進行，因此根據控制重點，本文從以下5 個方面進行標準體系的設計。

1.2.1 醫用增材制造基礎標準方面 醫用增材制造技術醫療器械產品涉及的領域較寬泛，且存在學科交叉的情況，可能會出現術語定義模糊、分類混亂等問題，且產業的迅猛發展也會導致一些術語不再適應當下的發展形勢。現已有相關國家標準GB/T 35351-2017增材制造術語[18]和GB/T 35021-2018 增材制造工藝分類及原材料[19]，分別規定了增材制造技術所涉及的常用術語定義、工藝基本原理、分類及所使用的原材料種類。研究制定醫用增材制造領域的特殊術語及分類，有利于后續工作的開展，以適應行業發展和監管需求。

1.2.2 醫用增材制造數據/軟件方面 目前增材制造技術中常用的文件格式為STL，通過將實物表面的幾何信息用三角面片的形式表達，并傳遞給設備，用以制造實體零件，又分為ASCII 明碼格式和二進制格式。受STL 文件的共頂點規則等因素影響，STL 文件在三角形聚集處易出現數據存儲錯誤，導致數據處理軟件系統在讀取數據時出現三角形的缺失或冗余，在選擇性激光燒結打印件中會出現不規則條紋而使表面粗糙。因此，應關注醫用增材制造技術的數據分析和建模等所需軟件及數據傳輸控制方法，包括數據傳輸的安全性和有效性、數據處理方法的準確性、建模方法穩定性和準確性、相關軟件的可靠性和穩定性以及醫工交互平臺建設基本要求等，還應關注文件格式轉換，從數字器械到物理器械的設計，如構建組件放置位置、方向和組件間距離、支撐材料的選擇、層厚的選擇等。應對數據的傳輸和處理進行測試，以確保其性能。

1.2.3 醫用增材制造設備方面 GB/T 35021-2018 中指出，根據增材制造技術的成形原理，共分成7 種基本的增材制造工藝：立體光固化、材料噴射、粘結劑噴射、粉末床熔融、材料擠出、定向能量沉積和薄材疊層[19]，這7 種工藝又根據熱源及成型原理不同細分為多種制備方式，因此會使用到不同的設備。如在金屬增材制造技術中，主要用到選區激光燒結（selective laser sintering，SLS）、直接金屬粉末激光燒結（direct metal laser sintering，DMLS）、選區激光熔化（selective laser melting，SLM）、激光近凈成形（laser engineered net shaping，LENS）和電子束選區熔化（electron beam selective melting，EBSM）幾種技術，常用的設備有德國SLM Solutions 的SLM Solution SLM280、SLM Solution SLM 500，雷尼紹的RenAM 500Q，3D Systems 的DMP Factory 500，GE Additive 的Concept Laser M Line Factory 等。針對不同工藝的要求，需研究建立打印設備通用要求和專用要求、設備參數運行穩定性、精度等的驗證方法、設備改裝控制方法等標準。

1.2.4 醫用增材制造材料方面 醫用增材制造過程中常用的材料主要有金屬材料、陶瓷材料、高分子材料、光敏樹脂、聚合物和生物材料等，材料的物理和化學性質對于打印件的性能和質量有著重要的影響。需著重關注材料在加工成形過程中的性狀穩定性，以及在生產制造過程中發生的物理化學性質變化，此處的材料既包括主要的原材料，也包括制造過程中添加的各種加工助劑（交聯劑、光引發劑等）[20-22]。

應明確每個初始材料和加工助劑、添加劑、交聯劑的信息，如通用名稱、化學名稱、商品名稱、CAS 號、COAs 等。對不同類型的原材料可依據打印工藝制定不同的性能指標，對固體材料，應關注其粒徑、分布、密度和流動性等；對于液體原材料，應關注其黏度和彈性、酸堿度、離子強度、貯存期、固化時間等；對于聚合物或單體混合物，其組成、純度、含水量、分子量及分布、化學結構、熔點、穩定性及變化情況等需著重關注[17]。對于可循環利用的原材料，考慮到環境影響因素（如溫度、氧氣、濕度、紫外線）可能會導致原材料發生性質改變，因此，應描述材料循環利用工藝并論證循環利用是否會對材料生物相容性、氧含量變化產生影響[23-24]。對于各種加工助劑，要確認其使用對產品最終物理、生物性能無負面影響。

成品的源頭是材料，成品質量也直接或間接受材料影響，只有充分評估材料的選擇和使用，保證材料、加工助劑和成品的生物相容性，才能實現整個加工制造過程和產品的安全可控。因此應著重研發符合醫用增材制造技術醫療器械特殊要求的原材料通用要求、不同類別材料的專用要求、材料再用的技術考量等標準。

1.2.5 醫用增材制造工藝/方法方面 增材制造流程大致分3 個步驟：打印、后處理、滅菌和清洗。

單就打印流程而言，又分為“1.2.3”所述的7 種不同工藝，每種工藝過程均有其相應的工藝參數區間，若要確保批間差在可控范圍內，就需保證打印過程中工藝參數的穩定[25]。

某些制造過程完成后還需對產品進行后處理，如熱處理、機械拋光等，這些處理方法也影響著所用材料和最終器械的性能，如拋光可能會使產品表面硬化，熱處理可能會影響金相結構、硬度及表面粗糙度，因此也要加以研究。

由于增材制造產品通常具有包含多孔結構的復雜結構特征，加大了產品清洗和滅菌的難度，因此應充分考慮復雜結構的影響并根據具體的結構形狀確定滅菌和清洗工藝參數，并對清洗和滅菌進行驗證，如有必要，可通過進行破壞性試驗證明滅菌和清洗過程的有效性。

工藝參數包括軟件、材料和流程等，任何一項參數的變更均需進行驗證，此外，不同的工藝過程下如何對質量和風險進行控制，也是需關注的內容，因此需對工藝驗證方法、質量控制方法和風險控制方法進行研究，如粉末去除工藝驗證方法、機械性能測試方法、化學性能測試方法，以及微粒的毒理學效應評價等生物學特殊風險評價方法。

基于上述分析，標準體系設計研究的總體思路是以制造工藝鏈條的全環節為切入點，從共性到個性，從硬件到軟件，從材料到方法進行全方位的評估；同時，綜合考慮醫用增材制造技術工藝特點、產品本身的技術特點及風險，并結合行業背景，設計制定覆蓋醫用增材制造技術醫療器械全生命周期質控重點的標準體系。

2 討論

本文簡要介紹了增材制造技術的特點和近年來我國醫用增材制造產業的發展情況，系統梳理了本領域國內外標準化現狀，并從5 個方面進行了探討，提出了標準體系的設計思路。所提出的標準體系包括：基礎標準，數據/軟件、設備和材料標準（分別包括通用要求和專用要求），工藝/方法標準（包括工藝驗證、質量控制和風險控制標準）。科學合理的體系是標準化工作合理發展和有序管理的依據，并可助力產業的快速發展。隨著增材制造技術在醫療領域的應用日趨廣泛，個性化、定制器械的發展將日益成熟，這也將會使現有的標準體系面臨新的挑戰，因此不能以固化的視角看待標準體系，要始終將其看作一個開放的系統，不斷完善并改進，充分發揮標準體系的規劃和引領作用，使其符合我國監管要求，服務于行業發展。