生物活性肽在特殊醫學用途配方食品中的應用研究進展

鄒媛婷，張健，王共明，井月欣,劉芳，嬌春娜，鐘靜詩，王藝欣

1(上海海洋大學 食品學院，上海，201306)2(山東省海洋資源與環境研究院，山東 煙臺，264006)

特殊醫學用途配方食品(以下簡稱“特醫食品”)，是指為滿足進食受限、消化吸收障礙、代謝紊亂或者特定疾病狀態人群對營養素或者膳食的特殊需要，專門加工配制而成的，且須在醫生或臨床營養師的指導下使用的配方食品，可單獨或者配合其他食品食用(GB 29922—2013《食品安全國家標準 特殊醫學用途配方食品通則》)。對處于疾病狀態的人們來說，日常膳食已經滿足不了生理及疾病康復對營養的需求，此時，特醫食品可以作為一種營養補充途徑，為特殊人群提供能量和營養支持。與普通膳食相比，特醫食品具有更高的能量密度、更合理的營養配比、更全面均衡的營養素，能顯著提高患者的整體健康水平，為疾病的治療和健康恢復提供良好的基礎[1]。隨著特醫食品的出現，人們發現用特醫食品對臨床病人進行早期營養支持(術前和術后)，可以顯著地提高臨床治療效果、促進患者身體恢復，因此特醫食品受到越來越多的關注。

生物活性肽是一種長度約為2～20個氨基酸的短序列，是一類特殊的蛋白質片段，其相對分子質量為150～4 000 Da。這些氨基酸按照不同的組成和排序方式構成了二肽及復雜的線形、環形結構的肽，并在體內發揮生理調節功能[2]。根據其結構位置、氨基酸組成和序列的不同，表現出不同的活性，包括抗氧化、抗癌、抗高血壓、抗菌、免疫調節、降血栓、降膽固醇等[3]，還具有安全低毒、來源廣泛、分子質量小更易于被機體消化吸收等優點。目前，生物活性肽因具有作為合成藥物和功能性食品原料的巨大潛力，已成為當今世界生物醫學、功能性食品和其他領域的熱門研究課題。自2014年蛋白質水解物及肽類被批準可作為非全營養配方食品中蛋白質(氨基酸)組件的來源后，生物活性肽在特殊醫學用途配方食品中應用的研究逐漸增加。本文結合生物活性肽的理化性質及特點，對其在胃腸功能障礙、癌癥、糖尿病、肌肉衰減等病人的營養干預方面的研究做了綜述，并探討了其應用現狀，以期為生物活性肽在特定疾病狀態人群營養支持與產品開發中的應用和研究提供參考。

1 特醫食品概述

1.1 特醫食品

特醫食品介于普通食品與藥品之間，不具備針對某種疾病的治療效果，但能改善患者們的營養狀況，為有特殊生理和營養需求的病人提供專門的營養支持。據統計，在21世紀，全球超過86%的康復中心和社區的住院患者或老年人面臨營養不良的風險或問題[4]。營養不良常引起呼吸系統和心臟功能受損、傷口愈合延遲和并發癥增加，并導致住院時間延長、治療費用增加，最終造成病人在醫院發病甚至死亡。一項針對中國老年住院患者營養狀況的調查顯示，15%的住院患者存在明顯的營養不良、50%的住院患者存在營養不良風險，若使用特醫食品的老年患者在出院后繼續食用特醫食品，與常規護理相比，其營養狀況可得到顯著改善[5]。隨著社會老齡化加劇，各類慢性非傳染性、退行性疾病發病率增加，僅依賴藥物途徑治療疾病是不夠的，時代的變化要求個體通過選擇健康的生活方式來預防疾病，并注重對疾病的早期治療[6]。因此，我國對特醫產品的需求必然越來越大。

1.2 特醫食品的分類

根據2013年頒布的《食品安全國家標準 特殊醫學用途配方食品通則》(以下簡稱《通則》)。特醫食品可以分為3類：全營養、特定全營養和非全營養配方食品。

全營養配方食品以整蛋白、部分短肽或氨基酸為氮源、以單糖、雙糖或低聚糖為碳水化合物來源，脂肪多采用含亞油酸較高的植物油[1]，適用于需全面補充營養素且對特定營養素沒有特別要求的人群。非全營養配方食品是僅以某種或某類營養素為主的經腸營養膳食，適用于需補充單一或部分營養素的人群。《通則》中按產品組成特點將其分為5個類型，包括營養素組件、電解質配方、增稠組件、流質配方、氨基酸代謝障礙配方。營養素組件又分為蛋白質(氨基酸)組件、脂肪(脂肪酸)組件、碳水化合物組件，必要時可將兩種或兩種以上組件構成組件配方，以滿足患者的特殊需求。特定全營養配方食品依據特定疾病的病理生理變化對部分營養素進行了適當的調整[7]，適用于特定疾病或醫學狀況下需全面補充營養素并對部分營養素有特別要求的人群。

多肽常作為蛋白質來源添加到消化功能不佳、具有吞咽障礙等狀態病人使用的特醫食品中。主要開發為乳蛋白部分/深度水解嬰兒配方粉、非全營養配方營養素組件中的蛋白質組件產品、特定疾病用特定全營養產品等。比如全營養中的雀巢小百肽全營養配方奶粉、安亦臣短肽粉；特定全營養中西安力邦臨床營養有限公司的立適康肝病全營養粉(肽+氨基酸配方)；營養素組件中，截至2021年11月，國內已有浙江海正甦力康的伊能佳、廣州紐健的普柔汀、吉林麥孚的浦索、河北艾圣的諾葆平4款特殊醫學用途蛋白質組件配方食品獲批。國外此類產品更加廣泛，包括達能紐迪希亞百普力系列中的百普素(短肽腸內營養粉劑)、紐荃星系列中的Infatrini Peptisorb(兒童營養代餐短肽配方奶粉)；雅培的安素等。

1.3 特醫食品的設計

特醫食品的制作包括研制需求分析、配方研究、工藝小試、工藝中試、穩定性試驗、臨床試驗、注冊申報、生產許可及上市等流程，產品配方設計、生產工藝、質量控制、穩定性試驗是產品研制的4個關鍵步驟[8]。產品配方可根據病人臨床需求、結合市場產品類型情況等確定生產類別，再根據相應法規通則、產品本身性質等確定主輔配料的種類、含量、來源；生產工藝則是確定劑型后，根據劑型(粉末及液體劑型、膏狀或凝膠狀劑型等)、科研數據等確定相應的工藝流程與參數；質量控制即要確保營養成分的穩定、安全和有效，確保在不良貯存環境下、保質期內的穩定性，確保各添加成分符合國標要求、生產符合生產要求；關于穩定性試驗，具體可參考2017年修訂的《特殊醫學用途配方食品穩定性研究要求》(試行)，里面詳細介紹了產品應當進行的影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的各項要求與規定。

我國特醫食品行業起步較晚，相關標準、規范也還在逐步完善，與國外相比，生產設備、科研技術、專業知識、專業人才儲備等方面均存在一定差距。目前國內特醫食品市場中，國外產品居多，國內產品較少、技術含量較低且仍以普通食品形式存在[9]。近年來特醫食品法規政策的相繼出臺，為特醫食品的生產、流通、銷售和監管提供了相應的法律依據，《“健康中國2030”規劃綱要》和《國民營養行動計劃(2017～2030年)》也明確提出要重視營養治療，相信特醫食品將迎來廣闊的產業發展空間。

2 生物活性肽在特醫食品中的應用研究

2.1 生物活性肽的特性及優點

生物活性肽有多種活性，在飲食中適當添加活性肽不僅可以調節生理功能，還可以幫助個體預防疾病，減少對藥物治療的依賴從而降低全球醫療保健成本[6]，因此受到越來越多的關注。加上《通則》中也明確規定可將一種或多種氨基酸、蛋白質水解物、肽類或優質的整蛋白作為蛋白質來源，這為生物活性肽的應用提供了大前提。生物活性肽作為特醫食品開發材料有較多優點[10]：第一，肽比游離氨基酸和蛋白消化、吸收快，抗原性更低，對于胃腸功能損壞、有消化吸收障礙及蛋白質過敏的病人，不僅能緩解營養物質的丟失，還降低了過敏患者的超敏反應；第二，肽有更好的加工特性，如吸濕性、乳化性、穩定性、黏度、質構特性等，為生物活性肽特醫食品研制在劑型及工藝上的選擇上提供了更大靈活度；第三，肽具有包括抗血糖、抗氧化、抗癌等多種活性，一定程度上可起到調節疾病、輔助治療的作用，從而幫助病人更好地康復；第四，肽安全低毒，作為食物食用已有較長歷史，能很好符合特醫食品相關法規要求，其監管嚴格程度僅次于藥品，高于普通食品和功能食品[5]；第五，肽來源廣泛，動物和海洋生物工業化加工產生中富含蛋白質的殘渣可能成為可持續蛋白質來源，促進水產品加工副產物的高值化利用[3]。

2.2 生物活性肽在特醫食品中的應用

2.2.1 生物活性肽在腫瘤特醫食品中的應用

癌癥患者由于腫瘤的消耗、阻礙進食及消化，治療副作用等，常表現為以體重下降為主要特征的營養不良，并由此引發一系列并發癥[11]。因此對患者進行營養補充至關重要。2015年4月發布的《通則》“問答”中也明確規定該類產品配方除調整與機體免疫功能相關的營養素含量外，還應適當提高蛋白質含量。研究人員發現用肽進行的臨床、動物、細胞營養干預試驗均使得病人體重增加、血清總蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，Alb)水平增加；對癌細胞增殖抑制的活性也增加。肽主要通過調節癌細胞的釋放、氧化應激反應、癌癥相關信號通路及其轉錄因子的表達、調控炎癥因子釋放及提高體內總蛋白水平等作用機制來發揮作用，如表1所示。

表1 生物活性肽在癌癥中的營養干預作用Table 1 Nutritional intervention of bioactive peptides in cancer

2.2.2 生物活性肽在胃腸疾病特醫食品中的應用

胃腸疾病患者由于不能將營養物質充分消化吸收，常伴隨著不同程度的營養不良[21]。特別是患有復雜疾病的嬰兒，對營養需求增加但自身消化吸收不良，嚴重阻礙其正常生長發育。研究表明，用生物活性肽營養制劑對臨床病人進行腸內營養支持(術前和術后)，能夠促進患者恢復健康、提高臨床治療效果。肽主要通過調節腸道菌群、炎癥相關因子的表達及含量以及調控饑餓因子，從而促進吸收等機制來發揮作用。且給予腸道疾病患者短肽型腸內營養制劑比給予整蛋白腸內營養制劑，營養支持效果更好，具體作用及機制如表2所示。

表2 生物活性肽在胃腸疾病中的營養干預作用Table 2 Nutritional intervention of bioactive peptides in gastrointestinal diseases

2.2.3 生物活性肽在糖尿病特醫食品中的應用

糖尿病患者由于不健康飲食、內分泌功能紊亂等，引發了糖、蛋白質、脂肪等一系列的代謝紊亂，常表現為“三多一低”，即多飲、多食、多尿與體重下降[31]。臨床研究發現用肽對糖尿病臨床病人進行營養干預可顯示出對糖尿病及其相關并發癥管理的良好效果，動物或細胞實驗也表明生物活性肽可以通過抑制二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV)抑制劑以及與碳水化合物代謝有關的關鍵酶，包括α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶而顯示出抗糖尿病作用。生物活性肽還通過降低進食欲望、延遲胃排空而增加飽腹感，幫助因肥胖引起II型糖尿病的病人控制飲食和減肥，具體作用及機制如表3所示。

表3 生物活性肽在糖尿病中的營養干預作用Table 3 Nutritional intervention of bioactive peptides in diabetes mellitus

2.2.4 生物活性肽在肌肉衰減綜合癥特醫食品中的應用

肌肉衰減綜合征是一種隨著年齡增加以骨骼肌質量、力量及功能下降為特征的綜合性退行性病癥[40]。常導致體重變輕、體型變小、行走困難、跌倒等，造成人們較差的生活質量和較高死亡率。據統計，肌肉衰減綜合癥在65歲及以上的人群中患病率約為20%；而在80歲及以上的老年人中高達50%～60%。維生素D攝入減少或合成能力不足、運動量不足等均會導致肌肉及其功能喪失，而蛋白質營養不良是最主要的因素之一。所以建議老年人增加蛋白質攝入量，特別是優質蛋白質的攝入。最近的研究表明，使用特殊醫療目的的肌肉靶向食品(富含必需氨基酸，特別是亮氨酸、維生素D、鈣和乳清蛋白的混合物)可以改善肌肉質量和力量[41]，肽主要通過提高肌肉蛋白質合成速率、增加氨基酸含量等來發揮作用，其具體作用及機制如表4所示。

表4 生物活性肽在肌肉衰減綜合癥中的營養干預作用Table 4 Nutritional intervention of bioactive peptides in muscle decay syndrome

續表4

2.2.5 生物活性肽在其他特醫食品中的應用

生物活性肽還通過清除自由基、減小細菌入侵與感染、減少炎癥反應等促進傷口愈合，幫助創傷、感染、手術等應激狀態病人修復損傷的皮膚。宋淑亮等[49]研究發現從刺身中分離的海參肽能夠促進NIH/3T3細胞增殖、促進膠原蛋白的表達。李林等[50]發現海參膠原低聚肽能夠促進db/db II型糖尿病小鼠術后傷口的愈合。

另外，在面對新冠肺炎感染者嚴重的呼吸窘迫綜合征時，目前尚無針對嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2的特異性藥物和疫苗，補充營養應該會有所幫助。研究表明，可以通過營養干預預防或改變疾病進程、改善呼吸功能，從而降低發病率和死亡率[51]。LUO等[52]發現小麥源α/ β -醇溶蛋白、燕麥源燕麥蛋白和不同來源的二磷酸核酮糖羧化酶小鏈是形成病毒刺突蛋白受體結合結構域有效結合物的良好蛋白源，鑒定出的寡肽序列可作為病毒抑制劑的先導化合物。BHULLAR等[53]發現多種生物活性肽可以減弱S蛋白與ACE-2受體結合的能力、能夠中和病毒的活性，可能作為一種有幫助的佐劑用于新冠肺炎的輔助治療。

3 總結與展望

作為一種新興活性成分，肽被廣泛應用于功能制品和醫藥等領域。不同氨基酸組成、序列及結構等賦予肽不同的生理活性，一定程度上可以對人體產生多種有益作用，如防治或延緩疾病的發生，并最終改善身體健康。已發表的試驗和研究也證明生物活性肽可能是特醫食品的一種重要原料。因此，生物活性肽理論上可以應用于特醫食品，但諸多問題亟待解決。

首先，最具挑戰性的是肽攝入體內后的生物利用度，確保不被胃腸道蛋白酶分解并在血液中持續存在發揮其生物活性的能力；其次，對肽的研究多集中于體外和動物研究，沒有大量可靠的人體數據來驗證在體外觀察到的機制和效應，迫切需要更多的體內研究來證明不同肽生物活性的有效性；最后，在實驗室非常有效的多肽提純步驟，在工業上用于大規模生產時，在實際操作上和經濟上都是需要再完善的，并且從不同來源取得的肽通常伴有一定程度的異味、腥味，特別是水產品來源肽，直接食用會非常困難。目前主要通過微生物發酵、物理吸附與包埋、化學酸堿處理等方法除去產品的異味，常將兩種或兩種以上技術聯用，利用各種方法之間的互補和協同增效作用以獲得最佳的除腥效果。

另一方面，雖然特醫食品的作用和影響深遠，但我國公眾對特醫食品的認知水平仍處于較低狀態，絕大多數公民不知道特醫食品的存在，只有兒科、營養科和保健科的醫生相對熟知。加之相關法規與標準投放市場不久，從發布到真正實施需要一段過渡期；生產工藝與設備等與國外相比也均存在著一定差距，以至于一款特醫食品從研發到上市在資金、時間、科研等方面均需大量的投入，導致國內特醫食品產品種類單一、加工技術落后、價格昂貴、患者可選擇性小等，在很多病人的營養治療中未能得到廣泛應用。因此，提高產品品質、提高認知、緊密結合臨床需求、優化生產工藝流程，尋找更廣泛、價格低廉的優質替代源等都至關重要。

未來如何將特醫食品與生物活性肽結合還需要大量的基礎研究工作，可以確定的是需要更深入地了解病人的實際情況，以了解不同用戶群體的特點及需求；需要更多地研究肽在不同處理方式下的理化性質、作為食品原料相關的加工參數，如質構性質、流變學性質等，從而實現對肽的定向改造，為有特殊需求的消費者創造出具有特定功能、營養和感官屬性的產品，以便將肽更好地應用到食品工業、化妝品工業和醫藥等工業中。