紫杉醇聯合索拉非尼治療原發性肝癌的近遠期療效

孫媛，羅建梅#，米晶晶

榆林市第二醫院1藥學科，2藥學部，陜西 榆林 719000

原發性肝癌是全球最為常見的腫瘤之一，患者早期癥狀并不明顯，大多數患者檢查時已經處于中晚期[1]，對患者的治療效果產生重大影響，因此，臨床工作者一直都在研究更加完善的肝癌治療方案。索拉非尼是一個多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用，但臨床上單獨使用此藥物對患者病情控制并不理想。替吉奧是氟尿嘧啶衍生物，對多種實體腫瘤均有效，且不良反應均可耐受，可抑制胸苷合成酶的活性。紫杉醇主要通過殺死、抑制腫瘤細胞，從而達到抗腫瘤的作用[2]。靶向藥物與化療藥物聯合應用是目前研究的熱點，基于此，本研究比較紫杉醇和替吉奧分別與索拉非尼聯合治療原發性肝癌的臨床療效及對預后的影響，旨在為臨床診療中治療方案的選擇提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年5月至2019年5月榆林市第二醫院收治的原發性肝癌患者的病歷資料。納入標準：①經臨床病理檢查確診為原發性肝癌[3]；②非過敏體質；③病歷資料完整。排除標準：①合并血液系統疾病、臟器功能障礙；②既往有肝臟手術史；③合并精神類疾病。根據納入、排除標準，共納入125例原發性肝癌患者，按照治療方法的不同分為A組（n=62，替吉奧聯合索拉非尼）和B組（n=63，紫杉醇聯合索拉非尼）。A組患者中，男性32例，女性30例；年齡43～76歲，平均（58.12±3.58）歲；腫瘤直徑3～8 cm，平均（5.21±0.58）cm；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期38例，Ⅲ～Ⅳ期24例；病理分型：肝細胞性肝癌45例，膽管細胞性肝癌17例。B組患者中，男性30例，女性33例；年齡 45～78歲，平均（59.12±3.98）歲；腫瘤直徑 2～7 cm，平均（5.31±0.56）cm；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期37例，Ⅲ～Ⅳ期26例；病理分型：肝細胞性肝癌49例，膽管細胞性肝癌14例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

A組患者給予甲苯磺酸索拉非尼聯合替吉奧治療：甲苯磺酸索拉非尼口服，每次400 mg，每天2次；替吉奧口服，每次40 mg，每天2次；連續用藥兩周后停藥1周，3周為一個療程，連續用藥3個月后觀察藥物療效。

B組患者給予甲苯磺酸索拉非尼聯合紫杉醇治療：紫杉醇靜脈輸注50 mg/m2，之后口服甲苯磺酸索拉非尼，起始劑量每次400 mg，每天2次，再次使用紫杉醇前1天停止使用甲苯磺酸索拉非尼，30天為一個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效 參照實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[4]對療效進行評價：完全緩解（CR），病灶完全消失，并無新的病灶出現，且維持4周以上；部分緩解（PR），病灶與治療前比較，最大徑減少≥30%，且維持4周以上；病情穩定（SD），病灶與治療前比較，最大徑減少＜30%；疾病進展（PD），病灶與治療前比較，最大徑增加或者出現新的病灶。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.3.2 隨訪 治療后對兩組患者進行2年電話、微信、QQ、回院復查等方式的隨訪，截至2021年5月或患者死亡。無進展生存期（progression-free survival，PFS）是指從治療開始到因腫瘤死亡的時間，總生存期（overall survival，OS）是指從確診至患者死亡或者末次隨訪的時間。

1.3.3 不良反應 記錄兩組患者中性粒細胞減少、血小板減少、肝功能損傷、無力、手足皮膚反應情況[5]。

1.3.4 生活質量 采用健康調查簡表（the MOS 36-item short form health survey，SF-36）評價患者生活質量，該量表包括軀體功能、情緒功能、生活技能、治療滿意情況4個維度，總分越高代表生活質量越佳[6]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

B組患者總有效率為55.56%（35/63），高于A組患者的33.87%（21/62），差異有統計學意義（χ2=5.941，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 不良反應發生情況的比較

治療期間，B組患者中性粒細胞減少、血小板減少、肝功能損傷、乏力、手足皮膚反應發生率均低于A組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

2.3 預后的比較

隨訪結果顯示，B組患者生存率高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）；B組患者PFS、OS均明顯長于A組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（圖1、表3）

圖1 A組（n=62）與B組（n=63）原發性肝癌患者的生存曲線

表3 兩組患者PFS及OS的比較（±s）

表3 兩組患者PFS及OS的比較（±s）

組別A組（n=6 2）B組（n=6 3）t值P值6.3 2±0.5 1 8.9 8±1.4 2 1 2.4 3 8＜0.0 1 1 4.5 1±2.3 5 1 8.2 5±2.1 4 8.2 2 7＜0.0 1 P F S（月）O S（月）

2.4 生活質量的比較

治療前，兩組患者SF-36評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者SF-36評分均高于治療前，且B組患者SF-36評分高于A組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者SF-36評分的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者SF-36評分的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別A組（n=6 2）B組（n=6 3）t值P值6 6.3 5±6.3 2 6 6.2 4±6.0 2 0.0 9 9 0.9 2 0 7 1.5 2±7.2 5*8 6.4 6±9.2 8*9.9 9 3＜0.0 1治療前治療后

3 討論

飲酒史、膳食纖維、環境因素等均是引起肝癌的因素。肝癌是富于血管的實體瘤，而血管內皮生長因子與血小板衍生生長因子等均參與新生血管生成，從而參與肝癌的發生與擴散。索拉非尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，已經成為肝癌治療的一線藥物。其主要機制是能夠影響血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子等，抑制下游酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤細胞擴散，改善患者預后，但索拉非尼只能抑制腫瘤細胞而非殺滅腫瘤細胞，所以臨床單獨使用效果不佳。這就促使臨床對能殺死肝癌細胞的藥物（如紫杉醇、替吉奧）分別聯合索拉非尼的療效情況進行探索。

替吉奧的成分主要包括替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀等，其主要機制是通過抑制腫瘤細胞的分裂，抑制腫瘤細胞DNA形成，從而達到抗腫瘤效果。李培培等[7]對單獨使用索拉非尼與索拉非尼和替吉奧聯合使用治療肝癌進行研究，結果表明索拉非尼聯合替吉奧可以延長患者生存時間，減少不良反應。紫杉醇的主要機制是通過抑制腫瘤細胞分裂，從而使腫瘤細胞死亡。張娟等[8]研究表明，紫杉醇聯合索拉非尼可以產生協同作用，加速腫瘤死亡。本研究結果顯示，B組患者臨床療效優于A組，這與張娟等[8]報道基本相符，但本研究中B組數據稍高于上述報道，推測原因可能與醫療水平上升、納入樣本量有關。此外，腫瘤化療藥物在機體中難以代謝，會對機體產生一定的不良反應[9-10]。Poynard等[11]報道，化療藥物聯合使用具有增強療效、減輕不良反應的優勢，實際上在后續進行靶向治療時，可提高靶向藥物靶向性，改善肝癌患者的PFS和OS。本研究結果顯示，A組患者不良反應發生率均高于B組，同時B組患者PFS、OS均明顯長于A組，進一步證實紫杉醇聯合索拉非尼治療肝癌可改善長期預后，與相關研究報道結果一致[12-15]。此外，本研究結果顯示，治療后，兩組患者SF-36評分均高于治療前，且B組患者SF-36評分高于A組，表明紫杉醇聯合索拉非尼治療原發性肝癌可提高患者生活質量。

綜上所述，紫杉醇聯合索拉非尼治療原發性肝癌患者可提高總有效率，減少不良反應，在改善預后及提高生活質量中具有一定的臨床價值。