經顱磁刺激對腦卒中后吞咽困難患者咽運動皮質的影響研究*

張玉鵬 曹常娥 黃軍軍△

腦卒中已經成為我國第一致死原因[1]。吞咽困難是腦卒中后常見的并發癥，但其報告的發生率差異很大，介于19%和81%之間。吞咽困難的存在與肺部并發癥的風險增加甚至死亡增加相關[2-3]。吞咽困難治療的目標是降低與胸部感染相關的發病率和死亡率，改善營養狀況，使患者恢復正常飲食，從而改善其生活質量。治療可分為代償性訓練和康復策略，但是，吞咽困難的治療缺乏證據。

近些年，無創性皮質刺激的方法被應用于幫助腦卒中后的神經恢復，例如經顱磁刺激，這是一種調節皮質興奮性的耐受性良好的方法[4]。有研究顯示重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)[5-6]可顯著改善腦卒中后吞咽功能。然而，這些研究刺激頻率和刺激部位均不同。

Hamdy[7]等人通過經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)研究報告，吞咽肌肉組織出現在兩個半球的運動和運動前皮質上，但表現出半球間不對稱性。單側半球腦卒中后，吞咽困難似乎與完整半球上較小的咽部表現有關，隨著吞咽的恢復，咽部表現增大，這表明完整半球重組在吞咽功能恢復中起作用。假設增加完整大腦半球咽運動皮層的興奮性，它可能有助于腦卒中后吞咽困難的恢復。因此，本研究擬探索重復經顱磁刺激(rTMS)對腦卒中后吞咽困難患者的咽運動皮質的治療效果。

材料和方法

1.一般資料

本研究使用兩樣本均數比較所需樣本含量公式，計算公式為：

式中，n1和n2分別為兩樣本所需含量；δ=μ1-μ2，為兩總體均數之差值；σ為總體標準差(假設兩總體標準差相等)；μ1和μ2的意義同上。本研究中要求α=0.05，β=0.10的概率，設定達到能辨別出實驗組與對照組差別是其標準差的95%，已知δ/σ=0.95，雙側α=0.05，μ0.05/2=1.96；β=0.10，μ0.01=1.282，代入上述公式得

于2020年7月至2021年8月選取56名患有吞咽困難的卒中患者參加研究。參與者符合以下納入標準：患有單側半球卒中，經吞咽造影檢查證實患有吞咽困難[8-9]，中風發作后持續1個月以上的吞咽困難。研究過程中使用VFSS方案確定吞咽困難的存在。患者分別服用2毫升和5毫升稀釋鋇(35%w/v)、凝乳型酸奶和南瓜泥。吞咽困難定義為VFSS中發現的任何異常。排除體內植入金屬植入物或起搏器且有癲癇病史的患者。由1位醫生和1位語言病理學家對所有參與者進行檢查。本研究獲得了每位患者的知情同意。

2.研究方法

本研究計劃持續4周。患者被隨機分為兩組：真實rTMS(實驗組)和假rTMS(對照組)。利用計算機生成的隨機化序列和自動分配系統確保隨機分配。患者和評估員不知道小組分配。在刺激治療之前，使用VFSS獲得了吞咽障礙造影評分量表(VDS)[10-11]和滲透—誤吸量表(PAS)[12]的基線數據。然后對患者進行為期2周的磁刺激治療。隨后，重復VFSS以評估rTMS的治療效果。在研究的最后兩周內，患者未接受治療，收集最后的VFSS數據以確定rTMS治療的長期效果。

患者坐在舒適的躺椅上，從鼻側插入直徑為3mm的咽導管，并在完整的側魚際肌上放置一對表面電極。將其與肌電圖裝置連接，并獲得肌電圖信號。通過將磁刺激器以閾上強度在完整皮質上放電來確定咽部和隨后相鄰的魚際運動熱點，以確定引起最大咽部反應和隨后的共定位魚際反應的部位。這些部位被標記在頭皮上。咽部和魚際運動閾值定義為在50%的咽部或50%的手部情況下產生至少20 IV或至少50 IV運動誘發電位的強度，隨后使用單脈沖TMS測定。

rTMS在每個工作日使用10min，持續2周。一次刺激包括10列5Hz刺激，每列持續10s，然后每分鐘重復一次。刺激強度設置為同一半球大魚際運動閾值的90%。假刺激使用90線圈傾斜，產生與主動刺激相同的噪音，但不會產生運動皮層刺激。

患者坐直，x射線管與頭部保持1.5m的距離。患者被要求吞咽3次5ml的35%鋇。使用數字圖像存檔和通信系統直接捕獲熒光透視圖像的側視圖。捕獲速率為30幀/秒。

在實時觀察整個吞咽動作數次并逐幀使用后，測定視頻透視吞咽困難評分和PAS。兩位分析師達成了一致的結論。

吞咽障礙造影評分量表是一個用于評估吞咽困難的100分量表。它由14個口腔和咽期參數組成，可以通過使用全面的VFSS發現產生單個卒中患者吞咽功能的數據。在口腔階段，將被檢查者嘴唇閉合、咀嚼運動和舌腭接觸分為三個級別，即0級=正常、1級=不足、2級=無。失用癥、舌突和吞咽在4個級別上進行評估：0級=無、1級=輕度、2級=中度、3級=重度。將口腔殘留量分為4個級別：0級=無、1級≤10%、10%<2級<50%、3級≥50%。同時測量口服轉運時間。在咽期，檢查吞咽的觸發、喉部抬高、咽壁殘留、梨狀竇殘留、咽壁覆蓋、反復吞咽和咽部轉運時間。將梨狀竇殘留量分為四個等級：0級=無殘留、1級=10%、10%<2級<50%、3級≥50%。檢查誤吸情況并分為三個級別：1級=無誤吸、2級=滲透、3級=誤吸。

滲透—誤吸量表(PAS)是一個8分臨床量表，用于評估穿透和吸入。評級的嚴重程度取決于食品或液體材料進入氣道的感知深度以及材料從氣道的清除率。采用三次吞咽試驗的平均值。

3.統計方法

使用SPSS 19.0進行統計分析。定量變量表示為均值±標準差，定性變量表示為率。采用t檢驗(連續變量)和卡方檢驗(分類變量)對人口統計學和臨床特征進行組間比較。采用Wilcoxon符號秩檢驗比較各組配對變量(治療前后)的結果。顯著性水平設定為P<0.05。

結 果

1.研究對象人口學特征

56名完成10次刺激的患者中，排除中途退出的，最終有42名被納入分析。實驗組21名患者接受真實rTMS，對照組21名患者接受假刺激。14名患者拒絕參加本研究。在研究期間，沒有出現與rTMS相關的并發癥。兩組的平均年齡為(69.1±5.6)歲。在隨訪期間，沒有出現并發癥。基線人口統計學變量在兩組之間沒有統計學意義(見表1)。

表1 研究對象人口學特征對比實驗組

2.VDS結果數據

實驗組的平均基線VDS為32.5±16.1，干預2周后，評分降至22.7±9.4，第4周為19.0±7.3。通過Wilcoxon符號秩和檢驗，確認基線VDS和2周VDS之間，基線VDS和4周VDS之間差異均存在統計學意義(P<0.05)。分析VDS口腔期和咽部期得分時，僅在咽部期觀察到顯著改善，而在口腔期沒有觀察到顯著改善。對照組的平均基線VDS為27.0±12.3，第2周為23.8±8.6，第4周為19.6±7.9，它們之間沒有顯著差異(詳見表2)。

3.PAS結果數據

在PAS中也觀察到類似的結果(見表3)。實驗組的平均基線PAS為3.1±1.8，第2周降至1.8±1.0，第4周降至1.1±0.6。Wilcoxon符號秩和檢驗顯示了基線檢查和第2周PAS之間以及基線檢查和第4周PAS之間的差異。對照組在基線、第2周和第4周的平均PAS分別為3.2±1.6、3.2±2.0和3.1±0.9，差異無統計學意義。

表2 實驗組、對照組VDS基線、第2周、第4周數據比較

表3 實驗組、對照組PAS基線、第2周、第4周數據比較

4.咽部吞咽觸發率和咽部轉運時間異常率

實驗組中誤吸和滲透、殘留量、吞咽延遲觸發和咽部轉運時間的基線異常率分別為71.4%、61.9%、38.1%和42.8%。rTMS處理后，誤吸和穿透、殘留率分別降低到33.3%和28.6%。然而，實驗組中吞咽延遲觸發和咽部轉運時間異常沒有改變。對照組中誤吸和滲透、殘留量、吞咽延遲觸發和咽部轉運時間的基線異常率分別為76.2%、23.8%、71.4%和33.3%。假rTMS治療后，對照組中誤吸和滲透、殘留量、吞咽延遲觸發和咽部轉運時間異常率分別為61.9%、19.0%、76.2%和28.6%。

討 論

在完整的咽運動皮層上進行兩周5Hz興奮性rTMS治療，可改善卒中患者吞咽困難患者的臨床癥狀，且在治療停止后，效果持續2周。這種應用可能會增加未受影響半球的皮層興奮性，從而增強投射到咽部的延髓運動神經元的刺激，并促進吞咽功能。研究認為，5Hz rTMS可能對咽皮質中的丙胺基丁酰神經元回路產生了更強的抑制作用，多療程累積的rTMS治療可能對患者產生長期影響。

本研究結果表明，增加皮層刺激可加快吞咽困難的恢復速度，與已有研究結論一致，即完整吞咽皮層的重組可能在單側半球卒中后吞咽困難的恢復中發揮重要作用。Khedr[13]等人向26名患有吞咽問題的單側半球腦卒中患者連續5天每天10min進行興奮性rTMS。將興奮性rTMS應用于受影響的腦卒中半球，分別在治療和吞咽困難恢復后1個月和2個月干預，導致雙側大腦興奮性增加。雖然這被認為是一個好方法、但實際上，在受傷的大腦半球發現一個“熱點”并不容易，因為皮質延髓束可能會被破壞。

當分析咽期和口腔期的VDS時，發現僅在咽期觀察到患者顯著改善。這意味著rTMS不影響口腔時相功能，但影響咽時相功能。因為rTMS增強了咽部運動皮層的興奮性，它可能會提高咽部運動性能，減少穿透或吸入。在真正的rTMS組中會有“無反應者”，可能因為他們的口腔運動功能存在問題。

本研究顯示，在大腦半球咽運動皮質上進行5Hz高頻rTMS可能有助于卒中后吞咽功能障礙的吞咽困難患者，可以作為卒中后吞咽困難患者的一種治療方法。