結合妊娠天數探討早孕陰超指標對妊娠結局的預測

駱詩靈 趙宏利 毛青 吳燕紅 朱淼淼 李心悅 沈婷

孕12周前，即妊娠早期，出現妊娠終止的丟失率達10%～15%［1］，若曾有3次以上連續自然流產史的患者，再次妊娠后胚胎丟失率可高達40%～80%［2］。如何盡早準確預測妊娠結局，建立有效的早期流產風險評估機制是婦產科領域的重點也是難點。陰道超聲監測宮內妊娠的靈敏度和精確度已分別達到87%～99%和94%～99%［3］，在臨床上已普遍應用。陰超在孕5周之后可依次見到孕囊、卵黃囊（yolk sac length，YSL）、胚芽、胚胎心搏等結構，這些結構的大小、形態等對于評估妊娠結局的價值和界限在臨床上已有廣泛討論［4-6］，但目前尚缺乏結合妊娠天數對妊娠結局的預測探討。本文旨在通過回顧性研究對早孕期病例進行初步分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年9月至12月在杭州市中醫院婦產科就診的妊娠早期婦女。（1）納入標準：①孕齡在5周至12+6周之間；②宮內單胎妊娠；③在妊娠12周之前于研究者所在醫院或同等級別醫院進行過2次及以上的超聲檢查；（2）排除標準：若符合以下任何1條，都不得納入本次研究：①宮腔內、外同時有胚胎種植的病理性妊娠；②宮內多胎妊娠；③嚴重的生殖系統先天畸形或器質性病變所致流產者；④合并有心、肝、腎、造血系統等重要器官和系統嚴重原發性疾病者；⑤合并有神經、精神疾患而無法合作，或不愿合作者；（3）剔除標準：①妊娠期間出現其他全身性嚴重疾病、嚴重藥物過敏等不良事件，或因患者個人意愿而終止妊娠者；② 無任何記錄者；（4）脫落標準：所有填寫了知情同意書并篩選合格并進行隨訪的受訪者，無論何時何因退出，只要沒有完成方案所規定的觀察周期，均為脫落病例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 （1）主要指標：采用VOLUSON E8彩色多普勒超聲診斷儀，陰超探頭頻率4～9 MHZ。觀察經陰道超聲下的孕囊平均直徑（gestational sac diameter，GSD）、YSL、胚芽及頂臀長（crown-rump-length，CRL）、胎兒心搏（fetal heart rate，FHR），記錄患者妊娠時間（或孕周）、上述項目測量結果及圖像。①GSD：測量孕囊前后、左右、上下徑，并計算GSD（三徑之和除以3），單位為mm；②YSL： 測量YSL平均直徑，將報告中“顯示欠清、不清、不明顯”統記為“無”，單位為mm；③CRL：妊娠小于7周時，CRL的測量即為胚芽長度；孕7周后，胎兒方向在屏幕上為正中矢狀位時，胎兒頭部-臀部之間的連線與超聲聲束約呈90°時測量胚胎頂臀長，單位為mm；④FHR：FHR出現的妊娠時間，將報告中“不明顯”統記為“無”，“似見、緩慢、微弱、隱約”統記為“有”；（2）一般臨床指標：①妊娠年齡；②既往孕產史：包括既往不良妊娠史次數和既往分娩史次數，其中既往不良妊娠史包括：生化妊娠、難免性流產、稽留流產、自然流產、異位妊娠等，不包括早期人工流產；③妊娠方式：包括自然妊娠、宮內授精、鮮胚移植、凍胚移植、囊胚移植；（3）妊娠結局：包括最終分娩和妊娠丟失 ①最終分娩：包括正常妊娠分娩和早產；正常妊娠分娩：妊娠達37周至41周+6天期間順利分娩且無出生缺陷；早產：妊娠達28周至36+6周期間分娩；②妊娠丟失：包括早期妊娠丟失和晚期妊娠丟失；早期妊娠丟失：發生在孕12+6周之前無生存可能的宮內妊娠，表現有孕12+6周前未見孕囊，或無YSL，或無胚芽，或未見心搏，或見心搏但經清宮后病理證實；晚期妊娠丟失：發生在妊娠12+6周之后，28周以前，胎兒不足1,000 g而終止者。

1.3 孕周校正 （1）自然妊娠者：根據B超推算孕齡，若首次B超已出現胚芽，則參照孕周=胚芽（cm）+6.5校正；若首次B超未檢出胚芽，則根據妊娠天數=平均孕囊直徑（mm）+30校正；（2）輔助生殖者：①宮內授精：妊娠天數=人授日期+14；②新鮮周期胚胎移植者：妊娠天數=取卵日期+14；③冷凍胚胎為第3天胚胎移植者：妊娠天數=移植日期+17；④冷凍胚胎為第5天囊胚移植者：妊娠天數=移植日期+19。

1.4 隨訪 隨訪內容為最終妊娠結局，隨訪時間至2019年10月30日，隨訪期間所有的妊娠情況均通過電話隨訪的方式予以記錄。

1.5 統計學方法 釆用SPSS 26.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料，釆用秩和檢驗。計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。對各主要指標進行分層計算敏感度、特異度、特異度的95%CI、+LR、-LR、PPV、NPV，繪制ROC曲線及交互散點圖。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料 本次研究中，妊娠年齡在19～46（31.47±4.64）歲。不同妊娠年齡階段的妊娠結局構成比具有差異性，最終分娩率隨年齡增加而逐漸降低，妊娠丟失率逐漸升高，且在35歲之后有出現大幅下降，妊娠丟失率高達64.29%，高于分娩率（P＜0.05）。

2.2 結合妊娠天數探討YSL、CRL、FHR出現時間對妊娠結局的預測價值 無YSL、CRL者共計納入117例，結果顯示最終不同妊娠結局的空囊持續時間也存在統計學差異（P＜0.05）。有YSL、無CRL者共計納入163例，結果顯示妊娠天數在最終不同妊娠結局中同樣存在統計學差異（P＜0.05）。有CRL、無FHR者共計納入74例妊娠天數在最終不同妊娠結局中存在統計學差異（P＜0.05）。

2.3 YSL、CRL及FHR出現的妊娠天數預測最終妊娠結局的界值 （1）無YSL、CRL時，妊娠天數分層預測最終妊娠結局的情況：空囊時持續妊娠天數臨界值為38 d，約登指數=0.270，敏感度43.64%，特異度83.33%；預測最終妊娠結局的ROC曲線下面積為60.4，即妊娠38 d時應見到YSL。當妊娠天數為44 d時，特異度和陽性預測值（PPV）為100%，見表1。（2）有YSL，無CRL時，妊娠天數分層預測最終妊娠結局的情況：有YSL，無CRL時，持續妊娠天數預測最終妊娠結局的ROC曲線下面積為68.3，臨界值為43 d，約登指數=0.327，敏感度53.33%，特異度79.44%，即妊娠43 d仍未見胚芽時最終妊娠結局不佳。當妊娠天數為53 d時，特異度和陽性預測值（PPV）為100%，見表2。（3）有CRL，無FHR時，妊娠天數分層預測最終妊娠結局的情況：有CRL，無FHR時，持續妊娠天數預測最終妊娠結局的ROC曲線下面積為94.9，臨界值為50 d，約登指數=0.831，敏感度83.15%，特異度100%，即妊娠50 d仍未見胎心時預測最終妊娠丟失，見表3。

表1 無YSL、CRL時，妊娠天數分層預測最終妊娠結局的情況匯總表

表2 有YSL，無CRL時，妊娠天數分層預測最終妊娠結局的情況匯總表

表3 有CRL，無FHR時，妊娠天數分層預測最終妊娠結局的情況匯總表

3 討論

無YSL、CRL時，GSD結合妊娠天數對妊娠結局的預測 在近孕5周，最早可在孕4周+2時可見妊娠囊，為圓形或橢圓形囊狀液體，早期較難與宮腔積液相鑒別，典型者周圍可及強回聲，部分可由明顯的雙環征［7-8］。目前臨床與測胚胎停育，將GSD≥25 mm且未見胚芽和或無YSL作為標準之一。然而臨床中可見部分患者GSD雖未達到上述界值，但在孕6周余仍未見YSL者妊娠結局不良。本次研究中，結局良好與妊娠丟失人群的空囊持續天數存在顯著差異；結局良好者應在38 d時見到YSL，但預測價值低；若孕44 d仍未見YSL，則妊娠丟失概率為100%（本研究中最遲44 d未見YSL及胚芽，僅1例，其1周后復查可見胚芽，最后足月分娩）。PREISLER等［9］進行了大樣本的前瞻性研究，提出若孕齡≥70 d，和或GSD≥18 mm仍為空孕囊時，考慮妊娠丟失。目前結合孕齡對妊娠結局的預測研究尚少，受研究樣本量限制，邊界值僅個例，對于妊娠天數的界值設定有待進一步探討。

有YSL，無CRL時，GSD結合妊娠天數對妊娠結局的預測 繼妊娠囊后，YSL是最早明確宮內妊娠的結構，正常情況下在孕11～12周消失。其在5～5.5周期間，可表現類似為2條平行線，為前壁和后壁［10］。目前，對于有YSL無胚芽時的妊娠天數與妊娠結局的關系討論未見諸報道。本研究中，有YSL無胚芽時，最終分娩人群和妊娠丟失人群的妊娠天數比較存在明顯差異。其中妊娠天數43 d未見胚芽時為預測妊娠丟失的期限，較空囊妊娠天數預測結局的價值略高。妊娠結局良好者最遲53 d時未能見到胚芽。

無FHR時，CRL結合妊娠天數對妊娠結局的預測正常妊娠情況下，在孕4周原始心管出現，而后原始心管開始搏動，到妊娠5周末～6周時，約胚芽在1～2 mm時，超聲下可探及胎心搏動，搏動頻率約在100 bmp，之后會隨孕齡增長而加快［11-12］。對無心搏的CRL預測妊娠結局的界值討論熱烈，但對于未見心搏的妊娠天數討論很少。PREISLER等［9］前瞻性調查提出，當孕齡≥70 d結合CRL≥3 mm仍未見心搏時預測妊娠丟失。本研究中，妊娠結局良好與妊娠丟失人群未見心搏的妊娠天數存在顯著性差異。結局良好者最遲在孕50 d未見心搏，且預測價值高。但需注意的是，這與正常妊娠出現胎心搏動的天數大體一致，可能與妊娠結局良好人數較少（共9例）有關。

綜上所述，目前研究主要集中于妊娠結構的大小及發育形態、增長幅度對于結局的預測價值，而實際中，過早或過晚出現妊娠結構對于妊娠結局的預判，臨床應用同樣具有一定價值，現尚缺乏討論，本研究對此進行初步探討：早孕期超聲指標（GSD、YSL、CRL、FHR）結合妊娠天數預測妊娠結局具有一定意義。研究尚有不足之處，包括研究中樣本量的有限，界值樣本的不充分等使結論有局限性，有待今后進一步擴充完善。