成人Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌與乳頭狀腎癌的臨床及MSCT分析

蔣婷婷 余昶 江海濤

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌（Xp11.2 translocation/TFE3 gene fusion-related renal cell carcinoma，Xp11.2/TFE3 RCC）在臨床上十分罕見，該病涉及Xp11.2染色體的多個不同易位，導(dǎo)致TFE3基因 融 合［1］。Xp11.2/TFE3 RCC最 早 發(fā) 現(xiàn) 于1986年，2016版WHO的新分類中將其歸入小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子（microphthalmia-associated transcription，MiT）家族異位性RCC［2］。這種亞型在兒童和青少年中發(fā)病率為50%，而在成人中僅占1%［3］。盡管人群中發(fā)病率不高，但與其他RCC亞型相比則更具侵襲性，且預(yù)后較差［4］。以往研究報(bào)道，Xp11.2/ TFE3 RCC作為一種乏血供腫瘤，其強(qiáng)化程度低于腎皮質(zhì)，而乳頭狀腎癌（papillary renal cell carcinoma，pRCC）亦是乏血供腫瘤［5］。考慮到兩者在影像學(xué)表現(xiàn)上有一定的重疊性，鑒別診斷存在一定困難，本研究回顧性分析了7例Xp11.2/TFE3 RCC和14例pRCC患者的臨床及影像學(xué)資料，旨在探討其對提高兩種腎癌亞型術(shù)前鑒別診斷的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科2016年1月至2021年10月間收治并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的7例Xp11.2/TFE3 RCC和14例pRCC的患者資料共21例進(jìn)行回顧性分析。Xp11.2/TFE3 RCC組：男1例，女6例；年齡34～57（46.0±8.8）歲；無明顯臨床癥狀3例，無痛性肉眼血尿1例，腹痛或腰痛3例。pRCC組患者：男10例，女4例；年齡47～75（59.9±7.2）歲；無明顯臨床癥狀11例，無痛性肉眼血尿1例；腹痛或腰痛2例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：于本院行腎切除術(shù)，術(shù)后所有病例均有病理結(jié)果；所有患者均接受CT檢查，包括平掃及三期增強(qiáng)掃描。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：碘造影劑過敏者；CT圖像存在明顯偽影致病灶顯示不清。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 檢查方法 CT 檢查均采用多層螺旋CT（multislice CT，MSCT，siemens somatom definition flash 64 CT）進(jìn)行平掃及三期增強(qiáng)掃描，掃描參數(shù)如下：電壓120 kV，管電流自動控制，掃描層厚5 mm，層間距5 mm，螺距1。增強(qiáng)掃描使用非離子型對比劑65 mL（370 mg/mL），注射速率4.5 mL/s，注射后于第25～30 s、60～80 s、180～300 s行皮髓期、髓質(zhì)期和排泄期掃描。

1.3 觀察指標(biāo) 影像資料分析：（1）部位、數(shù)量、大小、邊界、形態(tài)、囊變、出血、鈣化；（2）測量腫瘤平掃及增強(qiáng)三期CT值，測量時(shí)需避開壞死、囊變、出血等，置病灶強(qiáng)化最顯著處測量。計(jì)算皮質(zhì)期、髓質(zhì)期、排泄期腫瘤的凈強(qiáng)化值（net enhancement value，NEV），計(jì)算公式如下：NEV=增強(qiáng)三期腫瘤CT值（皮質(zhì)期/髓質(zhì)期/排泄期）-腫瘤平掃CT值；（3）評價(jià)腎周及腹膜后淋巴結(jié)情況、周圍血管是否受侵或有癌栓形成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。分類資料用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行比較；計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的定量資料用（±s）表示，用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的定量參數(shù)采用MedCalc軟件繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC）及95%的置信區(qū)間（95% CI）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 Xp11.2/TFE3 RCC組女性發(fā)病率高，pRCC組男性發(fā)病率高，兩者男女比例之間發(fā)病率的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。Xp11.2/TFE3 RCC組、pRCC組年齡平均值分別為（46.0±8.8）歲、（59.9±7.2）歲，兩組年齡之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表1。

2.2 影像學(xué)特征比較 CT表現(xiàn)：7例Xp11.2/TFE3 RCC患者中，左腎5例、右腎2例；腫瘤最大徑范圍2.6～11.9（5.1±3.4）cm；3例邊界清晰、形態(tài)規(guī)則，4例邊界欠清晰、形態(tài)欠規(guī)則；7例均囊變，1例出血（見圖1），2例鈣化（見圖2）；2例出現(xiàn)腎周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及周圍組織侵犯（見圖2）。14例pRCC患者中，左腎10例、右腎4例；腫瘤最大徑范圍1.4～4.8（3.0±1.2）cm；8例邊界清晰、6例邊界欠清晰；7例形態(tài)規(guī)則，7例形態(tài)欠規(guī)則；3例囊變，3例出血（見圖3），1例鈣化；所有患者均未出現(xiàn)腎周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及周圍組織侵犯征象。相較于pRCC，Xp11.2/TFE3 RCC患者腫瘤出現(xiàn)囊變以及不均勻強(qiáng)化較多見，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組腫瘤在發(fā)病部位、腫瘤最大徑、形態(tài)、邊界、出血、鈣化、腎周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及周圍組織侵犯情況方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。Xp11.2/TFE3 RCC患者的腫瘤皮質(zhì)期、髓質(zhì)期NEV均高于pRCC，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；兩組腫瘤的平掃CT值及排泄期NEV比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05），見表2。

圖1 女，39歲，Xp11.2/TFE3 RCC患者。A、B、C、D分別為平掃、皮質(zhì)期、髓質(zhì)期及排泄期圖像。右腎見一類圓形混雜密度腫塊，邊界尚清，平掃周邊密度偏高，提示出血，增強(qiáng)后三期均呈輕度環(huán)形強(qiáng)化，病灶中央強(qiáng)化不明顯，考慮囊變壞死區(qū)。E：病理圖像（HE染色×200）顯示腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀、巢狀分布，胞質(zhì)豐富，透明或嗜酸性，細(xì)胞核遠(yuǎn)離基底膜整齊排列。F：免疫組化（IHC×200）提示腫瘤細(xì)胞核TFE3彌漫強(qiáng)陽性

圖2 女，39歲，Xp11.2/TFE3 RCC患者。A、B、C分別為平掃、皮質(zhì)期軸位、皮質(zhì)期冠狀位圖像。左腎下及局部輪廓外凸，可見一不規(guī)則混雜密度腫塊，分葉狀，邊界欠清，伴點(diǎn)狀鈣化（白色箭頭），增強(qiáng)后皮質(zhì)期呈顯著不均勻強(qiáng)化，強(qiáng)化程度高于鄰近腎皮質(zhì)。腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)（紅色箭頭），左腎下及周圍見迂曲擴(kuò)張側(cè)枝靜脈

圖3 男，59歲，pRCC患者。A、B、C、D分別為平掃、皮質(zhì)期、髓質(zhì)期及排泄期圖像。右腎見一不規(guī)則混雜密度腫塊，分葉狀，平掃邊緣線狀、斑片狀高密度影，提示出血，增強(qiáng)后三期均呈輕度較均勻強(qiáng)化。E：病理圖像（HE染色×200）顯示腫瘤細(xì)胞排列呈乳頭狀及管狀結(jié)構(gòu)，腫瘤周圍間隙纖維增生。F：免疫組化（IHC×200）提示TFE3（-）

表1 Xp11.2/TFE3 RCC和pRCC一般資料和CT特征比較

表2 Xp11.2/TFE3 RCC和pRCC平掃及三期NEV值比較

2.3 ROC結(jié)果 年齡、性別、囊變、不均勻強(qiáng)化、皮質(zhì)期NEV、髓質(zhì)期NEV的AUC值分別為0.908（95% CI：0.701～0.989）、0.786（95% CI：0.554～0.923）、0.893（95% CI：0.681～0.984）、0.786（95% CI：0.554～0.923）、0.842（95% CI：0.618～0.962）、0.776（95% CI：0.543～0.926），見圖4。AUC結(jié)果顯示年齡的AUC值最大，診斷能力較其他參數(shù)好。當(dāng)取年齡臨界（cut-off）值為57時(shí)，診斷Xp11.2/TFE3 RCC的敏感度為100%，特異度為71.4%。

圖4 不同定量參數(shù)值鑒別2種RCC的ROC曲線圖

3 討論

Xp11.2/TFE3 RCC是RCC中一種少見的獨(dú)立亞型，兒童和青少年好發(fā)，但目前研究發(fā)現(xiàn)成人的發(fā)病率較低，女性中較多發(fā)［5-7］。本研究Xp11.2/TFE3 RCC患者的年齡從34～57（46.0±8.8）歲，年齡相對較大，可能因?yàn)楸驹簽榫C合性醫(yī)院，兒童患者較少。男女比例為1∶6，女性多見，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致。Xp11.2易位性腎癌中大多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)腎癌三聯(lián)征，大多表現(xiàn)為其中一種［8］。本組患者出現(xiàn)3例無明顯臨床癥狀，1例無痛性肉眼血尿，3例腰痛。

本組研究有5例患者腫瘤平掃大于40 HU，呈稍高或高密度，可能是由于病灶內(nèi)含有蛋白、出血、含鐵血黃素沉積成分。以往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道Xp11.2/TFE3 RCC成人腫瘤常比兒童腫瘤侵襲性更強(qiáng)、預(yù)后更差，并伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［9］，且鈣化較其他RCC亞型常見［10］。此外，在出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的所有患者中，瘤體最大徑均大于5 cm，這可能是由于瘤體越大，局部侵犯或發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性越大。在增強(qiáng)CT方面，既往文獻(xiàn)報(bào)道Xp11.2/TFE3 RCC典型強(qiáng)化方式呈“少進(jìn)-慢出”式強(qiáng)化［9，11］。本研究7例腫瘤強(qiáng)化程度存在明顯差異，其中2例呈“少進(jìn)-慢出”式強(qiáng)化，即皮質(zhì)期呈輕或中度強(qiáng)化，髓質(zhì)期持續(xù)強(qiáng)化，排泄期緩慢減退；3例呈“快進(jìn)-快出”式強(qiáng)化，即皮質(zhì)期明顯強(qiáng)化，髓質(zhì)期強(qiáng)化減低，排泄期強(qiáng)化進(jìn)一步減低；另外2例三期強(qiáng)化無明顯差異。本研究7例腫瘤均出現(xiàn)囊變壞死，間接反映其惡性程度較高的特點(diǎn)。

pRCC好發(fā)于55歲以上患者，男性多見，影像學(xué)表現(xiàn)通常為乏血供腫瘤的特點(diǎn)，強(qiáng)化較均勻，部分pRCC由于腫瘤內(nèi)壞死或出血而表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化。某些影像表現(xiàn)可能與Xp11.2/TFE3 RCC重疊，因此鑒別診斷有一定難度。本研究分析兩者的臨床特點(diǎn)及MSCT多期增強(qiáng)后的影像特征，對兩腫瘤間各參數(shù)的差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者在年齡、性別、有無囊變、強(qiáng)化均勻性、皮質(zhì)期NEV及髓質(zhì)期NEV等方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。繪制ROC曲線評價(jià)各個參數(shù)的診斷效能，年齡、性別、囊變、不均勻強(qiáng)化、皮質(zhì)期NEV、髓質(zhì)期NEV的AUC值分別為0.908、0.786、0.893、0.786、0.842、0.776，其中年齡的AUC值最大，這說明其鑒別診斷能力較其他參數(shù)好。

然而，該研究有一定的局限性。首先，Xp11.2/TFE3 RCC是一種非常罕見的腫瘤，由于樣本量小及回顧性研究的性質(zhì)，使得本組病例中，僅有1例行MR增強(qiáng)檢查，故本研究未對MR增強(qiáng)表現(xiàn)做分析。其次，本研究僅比較了Xp11.2/TFE3 RCC與pRCC兩種RCC亞型，對于亞型的鑒別診斷則有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究首次對成人Xp11.2/TFE3 RCC與pRCC這兩種RCC的臨床及MSCT特征進(jìn)行了分析，并加入了ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)成人Xp11.2/TFE3 RCC好發(fā)于57歲以下女性，有無囊變、強(qiáng)化均勻性、皮質(zhì)期NEV及髓質(zhì)期NEV在兩者的鑒別診斷中有較高價(jià)值，有助于提高準(zhǔn)確性。