散發性年輕結直腸癌系膜轉移列線圖預測模型的構建

李琪 俞明明 程晉坤 崔巍

結直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，發病率逐年上升，其中值得注意的是，年輕患者的比例正逐漸增高。眾多研究指出，散發性年輕結直腸癌具有獨特的臨床病理特征［1］，系膜轉移率高。盡管既往已有不少研究分析結直腸癌系膜轉移的規律［2］，但對于散發性年輕結直腸癌這一特殊人群，迄今沒有相關報道。系膜轉移（包括淋巴結轉移和癌結節形成）是導致術后復發轉移的重要原因。術前準確預測系膜轉移情況，有助于制定合理的治療方案。目前，我們主要借助CT或MR對系膜轉移作初步判斷［3］，本研究擬探索采用術前可以獲得的臨床病理參數構建簡易模型的可行性，以期為臨床提供較為實用的系膜轉移預測方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究以40歲為界，采用回顧性病例對照研究的方法，收集寧波市醫療中心李惠利醫院2010年1月至2020年12月收治的109例散發性年輕結直腸癌患者的臨床病理資料，其中男66例，女43例；中位年齡36歲，年齡范圍16～40（34.6±5.1）歲；系膜轉移49例，無系膜轉移60例。（1）納入標準：年齡≤40歲原發性結直腸癌患者；行根治性切除術；臨床病理資料完整；（2）排除標準：遺傳性結直腸癌，如Lynch綜合征等（根據2004年提出的Bethesda修訂標準［4］）；多原發結直腸癌；合并其他惡性腫瘤；術前接受放化療；合并遠處轉移。本研究經醫學倫理委員會審查通過，倫理批件編號KY2021PJ182。

1.2 臨床病理資料收集 包括患者年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤長徑、組織病理學分級、大體類型、浸潤深度、系膜轉移情況、脈管癌栓、神經侵犯、術前CEA值、術前CA199值、MMR狀態等。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布以［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以［n（%）］表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。多因素分析采用Logistic回歸分析。基于多因素分析的結果，將獨立危險因素引入RStudio 4.1.0軟件，構建系膜轉移列線圖預測模型。運用C指數、ROC曲線評估模型的區分度。采用Bootstrap法對模型進行內部驗證，同時繪制校準曲線評價模型的校準度。最后采用臨床決策曲線進行臨床效益評價。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 散發性年輕結直腸癌系膜轉移危險因素分析 單因素分析結果顯示：性別、組織病理學分級、浸潤深度、脈管癌栓、神經侵犯、術前CEA值、術前CA199值、MMR狀態與散發性年輕結直腸癌系膜轉移相關（P＜0.05），見表1。將單因素分析中有統計學意義的因素及臨床認為有意義的因素（腫瘤長徑）納入多因素分析。Logistic多因素回歸分析結果顯示：組織病理學分級為高級別、有脈管癌栓、CEA值＞5μg/L、CA199值＞37 U/mL是影響散發性年輕結直腸癌系膜轉移的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表1 散發性年輕結直腸癌系膜轉移單因素分析

表1 （續）

表2 散發性年輕結直腸癌系膜轉移多因素分析

2.2 列線圖預測模型的建立及內部驗證 根據多因素Logistic回歸分析結果，組織病理學分級、脈管癌栓、CEA值及CA199值是散發性年輕結直腸癌系膜轉移的獨立危險因素。由于術前無法明確是否合并脈管癌栓，而組織病理學分級可通過術前腸鏡活檢基本明確，故選取組織病理學分級、CEA值和CA199值3項指標，構建系膜轉移列線圖預測模型，見圖1。根據每項危險因素評分，相加得總分后得出系膜轉移概率。該模型的C指數為0.719（95%CI：0.620～0.817），提示模型預測能力良好。繪制ROC曲線評價列線圖模型的預測能力，結果顯示，模型的曲線下面積為0.719，說明該模型具有良好的預測能力，見圖2。使用Bootstrap法重抽樣對模型進行內部驗證，B=1,000，同時繪制校準曲線，見圖3。3條曲線走向一致且靠攏，顯示本模型的預測概率和實際概率具有較好的一致性。

圖1 散發性年輕結直腸癌系膜轉移預測列線圖

圖2 散發性年輕結直腸癌系膜轉移列線圖預測模型的ROC曲線

圖3 散發性年輕結直腸癌系膜轉移列線圖預測模型的校準曲線

2.3 臨床決策曲線的繪制 通過繪制DCA曲線可以看出，在一定的閾概率范圍內（0.17～0.82），采用預測模型可實現臨床獲益，見圖4。

圖4 散發性年輕結直腸癌系膜轉移列線圖預測模型的DCA曲線

3 討論

年輕結直腸癌的發生有遺傳因素，如系Lynch綜合征，但多為散發性［5］。目前，散發性年輕結直腸癌發病機制不明，對于其年齡界定、臨床特征、治療方式和術后監測存在諸多不清楚的地方［6］。本研究從系膜轉移這個角度入手，試圖揭示其內在機制。

系膜轉移包括系膜淋巴結轉移和癌結節形成［7］，是影響術后復發轉移的重要危險因素。既往研究顯示癌結節是存在于原發腫瘤淋巴引流區域內的孤立腫瘤結節，其源于血管淋巴管浸潤，但沒有可辨認的淋巴管、血管和神經結構［8］。癌結節的存在和淋巴結轉移一樣，均是預后不良因素，故本文將其合并討論。研究系膜轉移具有重要的現實意義，對于早期患者，當決定僅行局部切除時，明確系膜內的局部擴散情況，可避免不必要的淋巴清掃；對于局部進展期患者，則需行全直腸系膜或全結腸系膜切除以徹底清除潛在病灶［9-10］；而對于中低位直腸癌患者，則可篩選出部分適合行新輔助放化療的患者，優化治療策略。

本研究建立了一種術前預測散發性年輕結直腸癌系膜轉移的簡易模型，該模型的C指數為0.719，說明該模型預測系膜轉移具有中等準確度［11］。當然，也有部分研究采用影像組學的方法，獲得了準確度更高的預測模型［12］，但影像組學特征提取和篩選較為繁瑣，在臨床實際應用中不夠簡便。一個良好的臨床預測模型，需兼顧準確性和簡便性。如同TNM分期在腫瘤預后判斷中的作用，盡管有眾多新的模型涌現，但其地位仍無可替代。

本研究還發現，組織病理學分級、脈管癌栓、術前CEA和CA199值是影響散發性年輕結直腸癌系膜轉移的獨立危險因素，這與許多其他研究結果相一致［2］。所謂脈管癌栓，即淋巴血管侵犯（LVI），指局部腫瘤組織在HE染色后，內皮細胞組成的管腔間隙中存在腫瘤細胞［13］。脈管癌栓與系膜轉移密切相關［14］，多因素分析提示其OR值為8.09，充分說明了其在系膜轉移中舉足輕重的作用。而組織病理學分化程度較差者，生物學行為較差，易于出現浸潤轉移。值得注意的是，在本研究中盡管單因素分析提示腸壁浸潤深度與系膜轉移相關，但多因素分析沒有做出統計學差異，這可能與樣本選擇偏倚有關。

本研究也存在諸多局限性，如研究對象的精準界定存在困難，對于年輕結直腸癌，目前臨床上僅靠家族史、免疫組化等來區分散發或是遺傳，可能在人群區分上有誤。此外，盡管指南對活檢標本鏡下病理學檢查報告內容有嚴格要求［15］，但當腸鏡活檢標本組織量不足時，難以明確組織病理學分級，為本模型的應用帶來困難。本研究系回顧性單中心研究，對模型僅進行了內部驗證，后續還需在外部數據中進行驗證，進一步評估該模型的外部適用性，進一步優化模型的預測效能。