單中心成人特發(fā)性膜性腎病的臨床病理特點和預(yù)后分析*

陳巧玲 林婉君 廖永根 葉秋萍 劉麗芳 魏立新

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是以腎小球毛細血管基底膜均勻增厚并伴有彌漫性上皮下免疫復(fù)合物沉積為病理特點的一種疾病，排除免疫、感染、藥物等繼發(fā)性因素后，可診斷為特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN），IMN 患者占MN 患者的70%～80%[1-2]。IMN臨床預(yù)后差異大，1/3 患者可自愈，1/3 患者經(jīng)治療后達到緩解，但仍有30%～40%患者進展至終末期腎病[3]。國內(nèi)的臨床研究顯示IMN 發(fā)生率逐年增加[4-5]。因此筆者收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院成人IMN 患者的臨床及病理資料，并進行隨訪，旨在分析IMN 患者臨床病理特點及預(yù)后影響因素，為IMN 患者的臨床綜合診治提供一定的經(jīng)驗性指導(dǎo)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015 年1 月1 日-2019 年12 月31 日在本院腎內(nèi)科首次行超聲引導(dǎo)下腎穿刺活檢術(shù)并確診為IMN 的135 例成人患者的臨床資料。納入標準：首次行超聲引導(dǎo)下腎穿刺活檢術(shù)并確診為IMN。排除標準：（1）年齡＜18 歲；（2）既往治療過IMN；（3）臨床、病理資料不完整。該研究已經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 研究方案 單中心、回顧性研究。分析總結(jié)患者臨床病理特點；分析影響患者腎功能進展的因素。

1.2.2 臨床資料 收集患者性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、高血壓、糖尿病、血尿、24 h 尿蛋白定量、血紅蛋白、血尿素氮、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、血尿酸及血抗磷脂酶A2受體抗體等資料。

1.2.3 病理資料 采用B 超引導(dǎo)下腎臟穿刺活檢術(shù)，根據(jù)Ehrenreich-Churg 的膜性腎病病理分期標準分為Ⅰ～Ⅳ期。光鏡下觀察腎小球、腎小管、腎間質(zhì)及血管病變情況，記錄腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、血管壁增厚和玻璃樣變性的發(fā)生情況。免疫熒光觀察腎組織中IgG、IgM、IgA 的沉積情況。

1.2.4 隨訪 以腎臟穿刺活檢之日開始，隨訪至2021 年9 月30 日，獲取患者治療和并發(fā)癥發(fā)生情況，包括：是否接受免疫抑制治療，是否接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）治療，是否合并急性腎損傷、血栓栓塞等并發(fā)癥，是否發(fā)生緩解（包括部分緩解、完全緩解）。定義終點事件為估算的腎小球濾過率（eGFR）水平下降30%且＜60 mL/（min·1.73 m2）。隨訪患者是否發(fā)生終點事件，并記錄發(fā)生終點事件時間。

1.3 定義 老年定義為年齡≥60 歲。血尿定義為肉眼血尿或尿紅細胞≥3 個/HPF。腎病綜合征定義為患者24 h 尿蛋白定量≥3.5 g 且血白蛋白≤30 g/L。血肌酐升高定義為排除血容量不足等急性因素后Scr≥133 μmol/L。eGFR 用CKD-EPI 公式計算。免疫抑制治療是指使用激素或環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等其他免疫抑制劑。根據(jù)2012 年KDIGO 的診斷標準將急性腎損傷定義為血肌酐48 h 內(nèi)增高≥26.5 μmol/L；或血肌酐在7 d 內(nèi)升高達基礎(chǔ)值的≥1.5 倍；或尿量＜0.5 mL/（kg·h），持續(xù)6 h。血栓栓塞定義為經(jīng)影像學(xué)證實的動脈或靜脈血栓形成，或腦梗死、肺梗死等栓塞事件。部分緩解：24 h 尿蛋白定量較基線值下降50%以上且＜3.5 g，同時血漿白蛋白正常或改善及Scr 穩(wěn)定（上升不超過基線的25%）。完全緩解：24 h 尿蛋白定量≤300 mg 同時血漿白蛋白≥35 g/L 且Scr 正常。隨訪時間指以腎穿刺活檢為起點至2021 年9 月30 日前最后一次隨訪的時間間隔。腎臟生存時間指以腎穿刺活檢為起點至發(fā)生腎功能進展的時間間隔，如果整個隨訪周期患者都未出現(xiàn)終點事件，則隨訪時間即為腎臟生存時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 運用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料用（）表示，對于非正態(tài)分布計量資料用M（P25，P75）表示；計數(shù)資料用率（%）表示；采用Kaplan-Meier 方法進行生存分析，并用Log-rank 檢驗進行比較。采用單因素Cox 比例風(fēng)險模型進行風(fēng)險比值（HR）的計算，再用多因素Cox 回歸模型分析成人IMN 患者腎臟預(yù)后的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特點 于本院住院行超聲引導(dǎo)下腎穿刺活檢診斷為MN 的患者145 例，根據(jù)排除標準共納入IMN 患者135 例。男76 例（56.30%），男女比例為1.29∶1，發(fā)病年齡為53.00（45.00，60.00）歲，老年35 例（25.93%）。BMI 為（24.03±3.01）kg/m2。41 例（30.37%）患者伴有高血壓，17 例（12.59%）患者伴有糖尿病。72 例（53.33%）患者伴有血尿。106 例（78.52%）患者表現(xiàn)為腎病綜合征。34 例（25.19%）患者24 h 尿蛋白定量大于8 g/d。血紅蛋白為128.50（116.00，141.00）g/L；血尿素氮為4.70（3.60，5.90）mmol/L；有4 例（2.96%）患者出現(xiàn)基線血肌酐升高；基線eGFR 為103.98（90.26，115.45）mL/（min·1.73 m2）；血白蛋白為21.60（17.20，26.70）g/L；血膽固醇為7.82（5.90，9.93）mmol/L；血甘油三酯為2.11（1.46，2.92）mmol/L；血尿酸為（373.14±99.07）mmol/L。114 例（84.44%）患者抗磷脂酶A2受體（phospholipase A2receptor，PLA2R）抗體陽性。

135 例IMN 患者中，病理分型以Ⅱ期為主，109 例（80.74%）；其次為Ⅲ期，19 例（14.07%）；Ⅰ期5 例（3.70%）；Ⅳ期2 例（1.48%）。82 例（60.74%）患者出現(xiàn)腎小球硬化；76 例（56.30%）患者出現(xiàn)腎小管萎縮；32 例（23.70%）患者出現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化；109 例（80.74%）患者出現(xiàn)血管壁增厚；17 例（12.59%）患者出現(xiàn)玻璃樣變。100%患者伴有腎臟IgG 沉積；8 例（5.93%）患者伴有IgA 沉積；92 例（68.15%）患者伴有IgM 沉積。

2.2 隨訪 135 例患者中，103 例（76.30%）患者接受過免疫抑制治療，111 例（82.22%）患者接受過ACEI/ARB 治療。13 例（9.63%）的患者病程中發(fā)生過急性腎損傷。2 例（1.48%）的患者發(fā)生過血栓栓塞。4 例患者失訪，剩余131 例患者中，發(fā)生部分緩解或者完全緩解的患者有109 例（83.21%）。

2.3 預(yù)后分析 以腎臟穿刺活檢之日開始，隨訪至2021 年9 月30 日，中位隨訪時間為31.70（17.87，45.73）個月，共15 例（11.11%）患者出現(xiàn)終點事件。應(yīng)變量賦值，出現(xiàn)終點事件=1，未出現(xiàn)終點事件=0。自變量賦值見表1。單因素Cox 比例風(fēng)險模型顯示，年齡、高血壓、糖尿病、基線血肌酐升高、基線eGFR、急性腎損傷（AKI）、發(fā)生緩解是成人IMN 患者腎臟預(yù)后的影響因素（P＜0.05），見表2。Kaplan-Meier 分析顯示，年齡大于等于60 歲組和年齡小于60 歲組患者、高血壓組和非高血壓組患者、糖尿病和非糖尿病組患者、基線肌酐升高組和基線肌酐正常組患者、發(fā)生AKI 組和未發(fā)生AKI 組患者、緩解組和未緩解組患者的腎臟累計生存率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。多因素Cox 分析提示基線eGFR[HR=0.968，95%CI（0.939，0.998），P=0.039] 和發(fā)生緩解[HR=0.159，95%CI（0.044，0.569），P=0.005]是腎功能進展的獨立影響因素，見表3。

表3 成人IMN患者出現(xiàn)腎功能進展的影響因素分析

圖1 年齡、高血壓、糖尿病、基線血肌酐升高、并發(fā)急性腎損傷及隨訪過程發(fā)生緩解對成人IMN腎功能進展的影響

表1 IMN患者出現(xiàn)腎功能進展的影響因素變量賦值情況

表2 成人IMN患者出現(xiàn)腎功能進展的影響因素分析（Cox單因素分析）

3 討論

本研究135 例成人IMN 患者男女比例為1.29∶1，發(fā)病年齡為53.00（45.00，60.00）歲，老年患者占25.93%，這與國內(nèi)外文獻[6-7]報道相近。Couser等[8]提出約80%患者會出現(xiàn)腎病綜合征范圍蛋白尿，剩余的患者在接下來一年內(nèi)也有61%會進展為腎綜范圍蛋白尿，本研究結(jié)果顯示本中心78.52%的成人IMN 患者表現(xiàn)為腎病綜合征。

關(guān)于IMN 的發(fā)病機制，目前廣泛接受的觀點是IMN 是由循環(huán)中的抗體與足細胞表面的自身抗原結(jié)合后形成的免疫復(fù)合物引起腎損傷所致[9]。最常見的抗原是足細胞蛋白M 型磷脂酶A2受體（phospholipase A2receptor，PLA2R），70%～80%的原發(fā)性IMN 患者可檢測到抗PLA2R 抗體，而3%～5%的患者可檢測到抗血栓球蛋白1 結(jié)構(gòu)域包含蛋白7A（thrombospondin type-1 domain containing 7A，THSD7A）抗體[10]。本研究中血清抗PLA2R 抗體陽性率為84.85%，與多數(shù)報道相符[8，10]，但未常規(guī)進行抗THSD7A 抗體及腎組織PLA2R 檢測。目前認為血清抗PLA2R 抗體陽性者病情較重，且是IMN 患者發(fā)生緩解的獨立危險因素[11]。但是筆者進行COX 單因素分析顯示基線血清抗PLA2R 抗體陽性對腎功能進展并無顯著影響，筆者認為血清抗PLA2R 抗體是否轉(zhuǎn)陰及轉(zhuǎn)陰的快慢可能與患者的腎臟預(yù)后有關(guān)，這將是下一步觀察的方向。

在腎臟病理方面，國內(nèi)學(xué)者研究認為腎小管間質(zhì)纖維化及存在節(jié)段性腎小球硬化的IMN 患者預(yù)后更差[12-13]。本研究中，23.70%患者存在腎間質(zhì)纖維化，且各項病理指標對患者腎臟短期預(yù)后并無顯著性影響。可能是本研究納入研究的人群樣本量不大，觀察年限短，導(dǎo)致病理指標對腎臟預(yù)后的影響降低。

本研究發(fā)現(xiàn)有76.30%患者使用了免疫抑制治療，包括初始就使用免疫抑制治療和使用支持治療未緩解而后開始使用免疫抑制治療。筆者未對患者自發(fā)緩解還是免疫抑制治療后發(fā)生緩解進行細分，總體的緩解率為83.21%。COX 單因素分析發(fā)現(xiàn)發(fā)生緩解是成人IMN 患者腎功能進展的獨立保護因素。Thompson 等[14]也總結(jié)提出如果IMN 患者未實現(xiàn)蛋白尿緩解，多年后腎功能將進展為終末期腎病（ESRD），并且提出完全緩解與低復(fù)發(fā)率和良好的長期腎臟存活率相關(guān)，而部分緩解比未達到部分緩解者有更好的腎臟預(yù)后，但可能復(fù)發(fā)率較完全緩解患者高。此外還有Cattran 等[15]研究發(fā)現(xiàn)維持緩解的時間長短與腎臟預(yù)后也有相關(guān)性。因此，盡管膜性腎病進展相對緩慢，但達到緩解仍能給患者帶來獲益，也可能成為IMN 長期預(yù)后的替代指標。

多數(shù)研究認為男性、老年、持續(xù)大量蛋白尿、基線血肌酐升高和腎功能進展相關(guān)[16-17]。大量研究發(fā)現(xiàn)年齡≥60 歲和Scr 升高（≥1.5 mg/dL）是ESRD進展的重要預(yù)測因子[18-19]。筆者發(fā)現(xiàn)老年患者發(fā)生腎功能進展風(fēng)險顯著升高，但多因素分析顯示年齡并不是獨立影響因素，與Yamaguchi 等[20]的研究結(jié)論一致。倪麗等[21]研究發(fā)現(xiàn)IMN 病理分期是影響特發(fā)性膜性腎病患者預(yù)后的因素之一。筆者研究中也發(fā)現(xiàn)基線eGFR 升高，發(fā)生腎功能進展的風(fēng)險下降。

綜上所述，筆者的研究結(jié)果提示基線eGFR 和發(fā)生緩解是成人IMN 患者腎功能進展的獨立影響因素。因此，針對成人IMN 患者應(yīng)該制定個體化治療方案，爭取達到緩解，對于基線eGFR 下降的患者，更應(yīng)密切監(jiān)測，保護腎功能，改善預(yù)后。本研究仍然有許多不足之處：本研究為單中心回顧性研究，納入的樣本可能受到各方面影響而使結(jié)果存在偏倚；本研究的樣本量及隨訪時間、隨訪指標較少，不足以反映長期預(yù)后的情況，有待后期增加樣本量及隨訪指標和時限以進一步研究。