老年維持性血液透析患者并發難治性繼發性甲狀旁腺功能亢進危險因素及血ALP與其相關性

李芳 鄧躍毅 王蔚瓊

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院腎病科，上海 200032)

老年維持性血液透析(MHD)患者腎臟生成1，25-二羥維生素D3(1，25-(OH)2D3)減少導致低鈣血癥。尿磷排出減少出現高磷血癥，進一步抑制1，25-(OH)2D3合成，加重低鈣血癥。甲狀旁腺代償性分泌更多的甲狀旁腺激素(PTH)以維持血鈣〔1〕，導致繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)。當出現持續高PTH、高磷或高鈣血癥，對藥物、MHD、飲食管理等治療無效時，就會發生難治性SHPT〔2〕，嚴重影響患者的生活質量，具有致殘性、致死性。MHD患者中10%～30%會進展成難治性的SHPT〔3〕。堿性磷酸酶(ALP)屬磷酸單酯水解酶，廣泛分布于人體組織和體液，由骨細胞、肝產生，經膽汁排入腸道。有研究表明甲狀旁腺切除術(PTX)前高血清骨ALP(BALP) 是MHD并發SHPT患者術后骨饑餓綜合征(HBS)的獨立預測因素〔4〕。對于ALP是否為難治性SHPT的獨立危險因素尚未完全闡明。本研究旨在探討老年MHD患者并發難治性SHPT的危險因素以及血清ALP與其相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為橫斷面研究，選擇2020年5～6月上海中醫藥大學附屬龍華醫院血液凈化中心MHD老年患者156例，根據是否并發難治性SHPT分為難治組 (39例) 和非難治組 (117例)，難治性SHPT診斷標準：參照日本透析治療協會2008年發布的難治性SHPT診斷標準〔2〕，對于重度甲狀旁腺功能亢進癥，血清全段PTH(iPTH)持續高值>500 pg/ml、合并高磷血癥 (血清磷>1.938 mmol/L)和(或)高鈣血癥(血清鈣>2.5 mmol/L)且藥物、MHD等治療無效的患者。納入標準①年齡≥60歲；②血液透析≥3個月；③臨床資料完整。排除標準：①原發性甲狀旁腺功能亢進癥者；②合并嚴重肝、腦等器官病變及功能障礙者；③合并嚴重感染和危及生命的并發癥。

1.2方法 (1) 基本資料：姓名、性別、年齡、糖尿病史、冠心病史、腦梗死病史、透析齡；(2) 實驗室資料：血紅蛋白(Hb)、鐵蛋白、降鈣素、白蛋白、ALP、肌酐、尿素氮、尿酸、腎小球濾過濾(eGFR)、鈣、無機磷、鉀、鈉、氯、鎂、二氧化碳結合力(CO2CP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、同型半胱氨酸(Hcy)、B型鈉尿肽(BNP)、PTH、25羥維生素D(25(OH)D)、不飽和鐵結合力(UIBC)、血清鐵、血清總鐵結合力(TIBC)、轉鐵蛋白飽和度(TSAT)、葉酸、維生素B12。

1.3統計學方法 采用SPSS24.0軟件進行t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗、Fisher確切概率法、多因素二元Logistic回歸、Spearman等級相關分析。

2 結 果

2.1老年MHD患者并發難治性SHPT單因素分析 兩組腦梗死史、降鈣素、ALP、無機磷、PTH、UIBC差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2老年MHD患者并發難治性SHPT多因素logistic回歸分析 ALP、肌酐、無機磷、UIBC是老年MHD患者并發難治性SHPT的獨立危險因素。見表2。

2.3老年MHD并發難治性SHPT患者不同嚴重程度比較 根據PTH水平，將老年MHD患者并發難治性SHPT分為兩組，輕度組PTH<800 pg/ml，重度組PTH ≥ 800 pg/ml。兩組總例數39例 (因總例數<40例，對于兩組性別、糖尿病史、冠心病史、腦梗死史比較采用Fisher確切概率法)，兩組ALP差異有統計學意義 (P<0.05)，見表3。

表1 老年MHD患者并發難治性SHPT單因素分析〔M(P25，P75)〕

表2 老年MHD患者并發難治性SHPT多因素Logistic回歸分析

表3 老年MHD并發難治性SHPT不同嚴重程度比較〔M(P25，P75)〕

續表3 老年MHD并發難治性SHPT不同嚴重程度比較〔M(P25，P75)〕

2.4ALP與老年MHD患者并發難治性SHPT的相關性 ALP與老年MHD患者并發難治性SHPT正相關(r=0.401，P<0.001)；ALP與難治性SHPT嚴重程度正相關(r=0.337，P=0.036)；ALP與PTH正相關(r=0.449，P<0.001)，見圖1。

圖1 ALP與PTH的相關性

2.5不同模型中是否聯合ALP預測老年MHD患者并發難治性SHPT的ROC曲線 結合不同臨床指標建立3個不同的模型，采用ROC曲線聯合診斷顯示當加入ALP這個因素后，ROC曲線下面積均大于沒有增加ALP的因素。認為ALP可以提高對老年MHD患者并發難治性SHPT的診斷。與其他兩個模型相比，模型3中聯合的指標最多，曲線下面積最大。見表4、圖2。

表4 不同模型預測老年MHD并發難治性SHPT的ROC曲線下面積及95%CI

圖2 模型1，2，3預測老年MHD并發難治性SHPT的ROC曲線

3 討 論

隨著MHD技術的不斷成熟與發展，終末期腎臟病患者的生存時間逐漸延長。老年MHD患者中常見SHPT，與許多不良后果(包括死亡率等)相關〔5〕，其代表機體對腎功能下降引起的鈣、磷、維生素D代謝動態平衡紊亂的適應性和終末期適應性反應。SHPT會導致心血管和血管外鈣化，并與心血管疾病發病率及全因死亡率過高的風險增加直接相關〔6〕。大多數老年MHD患者并發難治性SHPT的發病率呈逐年上升趨勢，嚴重影響患者生活質量。盡管接受了治療，仍有一部分患者轉為難治性SHPT〔7〕。難治性SHPT易導致血管損傷、心腦血管事件風險〔8〕，高磷血癥和全身炎癥會加重血管鈣化〔9〕。血管鈣化易產生動脈粥樣硬化從而易導致各處腦動脈狹窄或閉塞性病變，血小板和纖維素等血液中有形成分隨后黏附、聚集、沉積形成血栓，而血栓脫落形成栓子可阻塞遠端動脈導致腦梗死。對于老年MHD患者應定期對心腦血管進行檢查，尤其是合并難治性SHPT患者，避免心腦血管事件的發生。降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細胞(C細胞)分泌的一種多肽激素，抑制破骨細胞的生成，增強成骨過程，使骨組織釋放的鈣鹽減少，促進骨鹽沉積；增加尿磷，降低血鈣和血磷，抑制腎小管對鈣、磷的重吸收。降鈣素的合成和分泌受血鈣濃度的影響，SHPT患者血鈣濃度降低時，降鈣素的分泌也隨之減少，導致高鈣和高磷血癥，加重難治性SHPT的發生。有研究顯示通過細胞外鈣的微小變化激活甲狀旁腺鈣敏感受體(CAR)調節降鈣素分泌，可抑制PTH分泌的敏感性〔10〕。

ALP廣泛分布于人體組織和體液，以骨、肝、乳腺、小腸、腎中含量較高，其大部分由骨細胞產生，小部分來自肝，經膽汁排入腸道。老年MHD患者易出現低鈣、高磷、高PTH血癥，有研究顯示低鈣血癥與血清ALP有關〔11〕，難治性SHPT患者由于維生素D受體的抵抗，導致血清ALP升高〔12〕，高血清ALP易加重患者的低鈣血癥。有研究顯示難治性SHPT患者PTX前高血清ALP水平是術后HBS的主要危險因素，高血清ALP獨立預測HBS的發生及其嚴重程度〔13～15〕，所以高血清ALP易導致低鈣的發生，從而刺激甲狀旁腺分泌更多的PTH，從而導致老年MHD患者更易并發難治性SHPT。有研究顯示BALP在血管鈣化的發病機制中起著至關重要的作用，是鈣磷代謝和骨轉換的生物標志物〔16～18〕，老年MHD患者BALP與PTH呈正相關，難治性SHPT患者BALP顯著增高〔19，20〕。