紅霉素和阿奇霉素對肺炎支原體感染患兒血清sICAM-1、CXCL8、IL-23水平及肺功能影響的對比分析

馬振林，岳雷，陸亞朋，朱崇峰

河南省周口市中心醫院兒科，周口 466000

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是一種兒童常見的下呼吸道感染病原體，其發病率逐年上升且逐漸低齡化[1～2]。MP感染患兒輕者可出現肺部感染癥狀，重者可累及心臟、肝腎組織，出現不良結局。MP存在2～3周的潛伏期，患兒主要表現為咳嗽、咽痛、頭痛、發熱、厭食等癥狀，嚴重者可導致肺不張或重度肺炎[3]。臨床上常采用大環內酯類抗菌藥物治療，紅霉素是第一代抗菌藥，其價格低廉，對MP有較好的臨床療效，但其對肝功能的損害及胃腸道反應較為明顯，使其應用受限[4]。阿奇霉素是新一代抗菌藥物，其生物利用度較高，耐受性較好[5]。有相關研究顯示[6～8]，炎癥介質參與MP反應，如CXC趨化因子配體～8（CXC chemokine ligand 8，CXCL8）、白介素～23（interleukin～23，IL～23）等，其血清內水平與患兒的免疫功能密切相關。可溶性細胞間黏附分子（soluble intercellular adhesion molecules，sICAM～1）是免疫球蛋白家庭重要的一員，與炎癥反應關系密切[9～10]。基于此，本研究通過對比紅霉素和阿奇霉素治療MP效果，及其對血清炎癥因子及肺功能的影響，探討阿奇霉素和紅霉素的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2022年1月于本院就診的MP感染患兒78例作為研究對象。采用隨機數字表法分為紅霉素組（紅霉素治療）和阿奇霉素組（阿奇霉素治療），每組39例。其中，紅霉素組：男性21例，女性18例；年齡4個月～12歲，平均年齡（6.21±0.78）歲；病程1～7天，平均病程（4.12±0.46）天。阿奇霉素組：男性20例，女性19例；年齡6個月～11歲，平均年齡（6.28±0.80）歲；病程1～8天，平均病程（4.14±0.46）天。兩組患兒一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準（倫理批件號2kszxyy2019112307）。本研究患兒家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準：（1）符合《小兒支原體肺炎的診斷》中有關MP的診斷標準[11]：①新出現的咳痰、咳嗽或原有的呼吸道癥狀加重。②呼吸困難、咯血、胸痛、伴或不伴有膿痰。③肺實變可聞及濕啰音。④肺部出現磨玻璃影或間質性改變。⑤血白細胞計數（WBC）≥10.0×109/L或＜4.0×109/L。⑥胸部影像學檢查顯示斑片狀浸潤影、葉或段實變影。⑦肺炎支原體抗體免疫球蛋白M（immunglobulin M, IGM）滴度＞1∶32，且IgG抗體呈陽性。對MP感染患兒進行診斷，并經影像學檢查確診。（2）3～12歲患兒。（3）實驗室檢查顯示支原體核酸（MP～DNA）、支原體抗體測定（MP～IgM）和MP快速培養至少有1項為陽性者。（4）無過敏史者。（5）入院前未合并任何感染者。（6）未合并免疫系統疾病者。

排除標準：①合并細菌感染、病毒感染、真菌感染者。②伴有其他呼吸道疾病者。③嚴重心、肝腎功能不全者。④近期使用過抗感染藥物治療者。⑤無法完成“用力依賴性肺功能測試”者。

1.2 治療方法

對所有入組患兒治療前均給予常規治療，包括抗炎、止咳、祛痰、退熱等。

紅霉素組：將注射用乳糖酸紅霉素[湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H43020028，規格按紅霉素計0.25g（25萬單位）]靜脈滴注0.5g與200 ml 葡萄糖注射液（石家莊四藥有限公司，國藥準字H20033724）均勻混合，靜脈滴注20mg/kg，bid，連續治療7天后改為環酯紅霉素片[華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H20030057，規格0.125g（12.5萬單位）]口服15 mg/（kg●d），bid，共治療3周。

阿奇霉素組：將乳糖酸阿奇霉素注射液[華潤雙鶴利民藥業（濟南）有限公司，國藥準字H20050900， 規 格 2ml∶0.25g（25萬 單 位 ）]1～2 mg/kg與200ml葡萄糖注射液均勻混合，靜脈滴注5mg/kg，qd，治療5天；臨床各項指標處于穩定狀態后，停藥4天，改為阿奇霉素顆粒（湖南千金湘江藥業股份有限公司，國藥準字H20063898，規格0.1g）口服10mg/（kg●d），共治療3周。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清學指標

采集所有患兒治療前后空腹靜脈血5ml，2000r/min（4℃） 離 心 15min[Sc～06低 速 離心機（安徽中科佳科學儀器有限公司）]，取部分上清液。通過酶聯免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELSA）， 采 用 AU2700全自動生化分析儀（日本奧林巴斯株式會社）測定 血 清 中 CXCL8、sICAM～1和 IL～23水 平。CXCL8試劑盒（日本Sigma公司）；sICAM～1試劑盒（武漢益普生物科技有限公司）；IL～23試劑盒（美國R&D system公司）。所有操作均按照儀器說明書及試劑盒要求進行。

1.3.2 肺功能指標

采用CHESTAC～8900肺功能儀（北京西化儀科技有限公司）評估治療前后肺功能指標：第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、呼氣峰流速（peak expiratory flow rate，PEF）、最大呼氣中期流速（maximum mid～expiratory flow，MMEF）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）。

1.3.3 患兒恢復情況

治療后對比兩組患兒恢復情況，包括止咳、肺部啰音消失及退熱時間。

1.3.4 臨床治療總有效率

對比兩組患兒臨床總有效率，其中：①痊愈：臨床癥狀及體征均消失，胸部X射線顯示正常。②顯效：臨床癥狀、體征均消失，胸部X射線顯示陰影完全吸收或明顯吸收。③好轉：臨床癥狀、體征均有好轉，但未達到②的標準。④無效：各項指標均無明顯變化，臨床癥狀、體征無好轉甚至加重。臨床總有效率（%）=痊愈率+顯效率+好轉率。

1.3.5 不良反應發生情況

觀察對比兩組患兒治療過程中胃腸道反應、氨基轉移酶升高、皮疹等不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS19.0軟件進行數據統計學分析。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。P＜0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 治療前后兩組患兒CXCL8、sICAM-1和IL-23水平對比

治療前，兩組患兒CXCL8、sICAM～1和IL～23水平比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患兒CXCL8、sICAM～1和IL～23水平均降低（P＜0.05），且阿奇霉素組低于紅霉素組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后兩組患兒CXCL8、sICAM-1和IL-23水平對比 n=39， ±s

表1 治療前后兩組患兒CXCL8、sICAM-1和IL-23水平對比 n=39， ±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與紅霉素組比較，b：P＜0.05

C X C L 8（n g/L） s I C A M-1（m g/L） I L-2 3（p g/m l）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后紅霉素組 2 8 6.2 9±3 0.5 0 2 0 6.2 9±2 2.5 1a 0.3 6±0.0 6 0.2 4±0.0 4a 3 8.0 4±4.0 5 2 7.6 4±3.0 2a阿奇霉素組 2 8 7.0 3±3 0.6 7 1 7 7.9 3±1 9.6 8ab 0.3 4±0.0 5 0.1 6±0.0 3ab 3 7.9 5±4.1 4 2 2.6 1±2.6 4ab t值 0.1 0 7 5.9 2 3 1.6 0 0 9.9 9 2 0.0 9 7 7.8 3 1 P值 0.9 1 5 0 0.1 1 4 0 0.9 2 3 0組別

2.2 治療前后兩組患兒肺功能指標對比

與治療前相比，治療后兩組患兒FEV1、PEF、MMEF、FVC水平均升高（P＜0.05），且阿奇霉素組高于紅霉素組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組患兒肺功能指標對比 n=39， ±s

表2 治療前后兩組患兒肺功能指標對比 n=39， ±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與紅霉素組比較，b：P＜0.05

F E V 1（V） P E F（L/s） M M E F（L/s） F V C（L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后紅霉素組 1.2 4±0.1 5 1.5 4±0.1 8a 2.6 6±0.3 1 3.2 4±0.4 0a 1.3 4±0.1 5 2.5 4±0.2 9a 1.2 9±0.2 0 1.8 6±0.2 1a阿奇霉素組1.2 5±0.1 6 1.8 1±0.2 0ab 2.7 0±0.3 5 3.8 6±0.4 3ab 1.3 6±0.1 7 2.8 1±0.3 1ab 1.3 1±0.1 7 2.0 3±0.2 8ab t值 0.2 8 5 6.2 6 7 0.5 3 4 6.5 9 3 0.5 5 1 3.9 7 2 0.4 7 6 3.0 3 3 P值 0.7 7 7 0.0 0 0 0.5 9 5 0.0 0 0 0.5 8 3 0.0 0 0 0.6 3 6 0.0 0 3組別

2.3 兩組患兒恢復情況對比

阿奇霉素組止咳時間、肺部啰音消失時間及退熱時間均短于紅霉素組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒恢復情況對比 n=39， ±s，天

表3 兩組患兒恢復情況對比 n=39， ±s，天

組別 止咳時間 肺部啰音消失時間 退熱時間紅霉素組 6.0 2±0.6 6 7.1 2±0.9 0 5.0 2±0.6 0阿奇霉素組 4.8 8±0.5 4 5.4 8±0.6 1 3.8 8±0.5 2 t值 8.3 4 9 9.4 2 0 8.9 6 7 P值 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0

2.4 兩組患兒臨床治療總有效率對比

阿奇霉素組臨床治療總有效率（97.44%）高于紅霉素組（74.36%，P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒臨床治療總有效率對比 n=39，n（%）

2.5 不良反應發生情況

阿奇霉素組胃腸道反應、氨基轉移酶升高、皮疹的不良反應總發生率（5.13%）低于紅霉素組（20.51%，P＜0.05）。見表5。

表5 不良反應發生情況比較 n=39，n（%）

3 討論

兒童自身免疫能力較差，導致MP感染的發生率增加。臨床多認為MP的發病機制與免疫損傷有關。既往研究顯示[12]，大環內酯類抗菌藥物有助于緩解喘息，改善氣道炎癥反應，可較好地對抗感染。紅霉素有首劑效應，長期使用易刺激胃腸道，且其對靜脈壁刺激性較大，靜脈穿刺部位可發生靜脈炎。序貫療法是普遍開展的用藥方法，病情初期靜脈滴注用藥，可快速控制病情，待好轉后改為口服用藥，可保證藥效持續，同時降低靜脈用藥帶來的醫療成本。本研究通過對比紅霉素和阿奇霉素對MP患兒的治療效果，結果顯示阿奇霉素組止咳時間、肺部啰音消失時間及退熱時間均短于紅霉素組，阿奇霉素組臨床治療總有效率高于紅霉素組，這與黃琳等[13]研究結果相符。表明阿奇霉素對MP治療效果較好，可加速患兒恢復，緩解患兒臨床癥狀。分析原因，阿奇霉素作為新一代大環內酯類抗菌藥物，具有比紅霉素更穩定的分子結構，其組織親和力獨特且應激反應較小[14～15]。紅霉素是第一代大環內酯類抗菌藥物，對患兒的治療效果早已獲得臨床驗證，但其長期使用易導致患兒肝功能障礙。

細胞免疫在MP發病機制中發揮重要作用，當機體發生MP感染時，免疫系統被觸發，產生CXCL8，其趨化可吸引多種炎癥細胞至肺部細胞浸潤積聚，是一種促炎因子[16]。sICAM～1是黏附分子中的一種免疫球蛋白，參與白細胞和內皮細胞的黏附、滲出，從而促進炎癥反應的發生[17]。IL～23可調節多種免疫細胞的分化發育、增殖及炎癥反應的調節，當機體發生MP感染時，其表達水平異常升高。阿奇霉素是在紅霉素的基礎上經重排、擴環、還原等分子重構而成，具有較好的組織滲透性，巨噬細胞可通過跨膜轉運方式使其在局部病灶細胞內維持較高水平。本研究顯示，治療后兩組CXCL8、sICAM～1和IL～23水平均降低，且阿奇霉素組低于紅霉素組，表明阿奇霉素可降低血清中CXCL8、sICAM～1和IL～23水平，改善機體炎癥水平，提示抗炎效果優于紅霉素。而阿奇霉素生物利用度較高，在肺組織中濃度高、半衰期長且釋放緩慢，可快速到達靶器官，發揮藥效作用，并且可以減緩中性粒細胞向炎癥反應局部聚集，減輕組織所受到的彈性蛋白酶的破壞，使得T淋巴細胞活性受到抑制，發揮更好的抗炎效果。

研究顯示[18]，當呼吸道遇到MP刺激后，可激活巨噬細胞的炎癥作用，增強炎癥因子的表達，從而加重機體炎癥反應，導致部分患兒出現可逆性氣道高反應和氣流阻塞，而MP患兒肺功能呈下降趨勢。治療后，兩組患兒FEV1、PEF、MMEF、FVC水平均升高，且阿奇霉素組高于紅霉素組，這與詹平等[19]的研究結果相符，表明阿奇霉素可提升患兒肺功能。提示阿奇霉素可以直接松弛氣道平滑肌，緩解患兒呼吸困難癥狀；還可以通過對基因表達的調節，抑制上皮細胞的蛋白合成，從而減少痰液分泌量，改善肺功能。本研究結果還顯示，阿奇霉素組不良反應總發生率（5.13%）低于紅霉素組（20.51%，P＜0.05），表明阿奇霉素用藥更安全。

綜上所述，相比于紅霉素組，阿奇霉素組MP患兒的治療效果更優，可加速患兒各方面恢復，降低患兒CXCL8、sICAM～1和IL～23水平，提高肺功能，且不良反應總發生率更低，值得臨床推廣。本研究存在一定的局限性，如納入病例數較少，未對不同濃度阿奇霉素的治療效果進行探討等。未來我們會增大樣本量，進一步深入研究。