蘇黃止咳膠囊治療咳嗽變異性哮喘的系統評價再評價*

陳珂，侯超峰，杜庭鈺，杜一杰，孟義人，孟泳

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫藥大學第二附屬醫院/河南省中醫院，河南 鄭州 450002

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一種特殊類型的哮喘，以干咳為特殊或主要臨床表現，大多數CVA患者沒有明顯的喘息或者氣促表現，但存在氣道高反應性[1-3]。調查顯示，32.6%的慢性咳嗽與CVA有關[4]。CVA多發生在夜間或黎明，表現為反復性、慢性、刺激性干咳[5]。盡管CVA不會危及生命，但CVA患者由于擔憂病情發展往往比典型哮喘患者更容易感到焦慮或抑郁，患者日常生活受到嚴重的影響[6]。

目前，CVA的西醫治療以糖皮質激素和支氣管擴張劑為主[7]，長時間使用糖皮質激素可能會引起聲音嘶啞、咽痛咽癢、念珠菌感染等不良反應[8]，進一步導致患者依從性差，從而癥狀反復或加劇，甚至可能加劇肺功能的惡化[9]。考慮到長期使用糖皮質激素的不良反應，越來越多的研究者[10-12]及CVA患者開始關注中醫治療。CVA屬中醫“風咳”范疇[13]，病因病機多為風邪犯肺，肺氣失宣。蘇黃止咳膠囊作為一種中成藥制劑，以麻黃、紫蘇葉、地龍、蟬蛻、牛蒡子、五味子、前胡、枇杷葉等藥物組成[14]。原方是由國醫大師晁恩祥教授40年臨證經驗累積而成[15]。蘇黃止咳膠囊可有效減弱氣道高反應性、炎癥、支氣管擴張[16]。蘇黃止咳膠囊被《中成藥治療成人支氣管哮喘臨床應用指南(2021)》推薦為治療CVA的中成藥，推薦級別為1級[17]。目前，蘇黃止咳膠囊治療CVA的臨床研究開展較多，并且有部分的蘇黃止咳膠囊治療CVA系統評價/Meta分析。本研究在運用PRISMA(preferred reporting items for systematic reviews and meta analyses)聲明、AMSTAR 2(ameasurement tool to assess systematic reviews 2)量表及GRADE(grades of recommendations assessment development and evaluation)分級系統對蘇黃止咳膠囊治療CVA的系統評價/Meta分析進行報告質量評估、方法學質量評估和證據質量等級評估，旨在為蘇黃止咳膠囊未來的臨床應用和精準醫療提供全面的循證信息。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準國內外公開發表的基于隨機對照試驗的蘇黃止咳膠囊治療CVA的Meta分析或系統評價。

1.1.2 研究對象原始研究對象符合CVA的診斷標準，患者性別、年齡、種族、病程不限。

1.1.3 干預措施治療組干預措施為單用蘇黃止咳膠囊或蘇黃止咳膠囊合并常規治療，對照組采用常規治療、安慰劑或空白對照。

1.1.4 文獻排除標準(自擬)①重復發表的研究；②會議論文、畢業論文；③無法獲取完整數據的研究；④網狀Meta分析。

1.2 文獻檢索策略計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普資訊、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library 中蘇黃止咳膠囊治療CVA的系統評價/Meta分析，檢索時間為建庫至2022年3月，文種限定為中文/英文。采用主題詞結合自由詞的方式進行檢索，中文檢索詞為 “蘇黃止咳膠囊”“咳嗽變異性哮喘”“咳嗽變應性哮喘”“系統評價”“系統綜述”“薈萃分析”“meta分析”英文檢索詞為Suhuang Zhike capsulecough variant asthmaand cough-variance asthma Meta-analysis systematreviem 以PubMed為例，具體檢索策略如下：#1 "cough variant asthma"[Title/Abstract]；#2"cough-variance asthma"[Title/Abstract]；#3 #1 OR#2；#4 "Suhuang Zhike"[Title/Abstract]；#5"Suhuang Zhike capsule"[Title/Abstract]；#6 #4 OR#5；#7 "Meta-Analysis"[Title/Abstract]；#8 "systematreviem"[Title/Abstract]；#9 #7 OR#8；#10 #3 AND#6 AND#9。

1.3 文獻篩選和資料提取由兩名研究者獨立進行篩選文獻及提取資料并交叉核對。檢索的文章導入Endnote 20軟件查重，刪除重復文獻后用Excel 2016提取資料，資料提取內容包括：第一作者、發表時間、研究類型、樣本量、干預措施、結局指標、質量評價方法、主要結論、基金支持等。當兩位研究員意見不一致時，請第3位研究人員加入評估。

1.4 評價方法

1.4.1 報告質量評價兩名研究者獨立采用PRISMA條目[18]對納入研究報告的質量進行評價，采用評分制對條目報告的完整度評分。評分準則為：完整報告每個條目計1分，部分報告計0.5分，未提及計0分。質量評價標準：0～15分為嚴重缺陷，15.5～21.0分為部分缺陷，21.5～27.0分為相對完整。

1.4.2 方法學質量評價兩名研究者獨立采用AMSTAR 2量表[19]對納入研究的方法學進行質量評價，按照“是”“部分是”和“否”來對納入研究與量表的16個條目的滿足程度進行評價。AMSTAR 2量表中條目2、4、7、9、11、13、15為關鍵條目。質量評價標準為：①高質量沒有或只有1個非關鍵條目不匹配；②中等質量>1個非關鍵條目不匹配；③低質量>1個關鍵條目不匹配且伴或不伴非關鍵條目不匹配；④極低質量>1個關鍵條目不匹配。根據質量評價標準將納入研究方法學質量分為高、中、低、極低4個等級[20]。

1.4.3 證據等級評價兩位研究者獨立采用GRADE分級系統[21]對納入研究進行證據質量評價，主要從偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚等5個方面進行評價。根據納入研究的證據質量將其分為高、中、低、極低4個等級[22]。

2 結果

2.1 文獻篩選流程通過初檢共獲得文獻 45 篇，經逐層篩選，最終納入文獻8篇，文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征納入8篇文獻，其中中文文獻7篇，英文文獻1篇，發表時間為2015—2021年，納入原始研究最多為18篇，最少為5篇；樣本量最大為1 619例，最少為401例。7篇文獻[23-26，28-30]研究對象為成人CVA患者，1篇文獻[27]研究對象為兒童CVA患者。治療組干預措施包括：單獨口服蘇黃止咳膠囊、蘇黃止咳膠囊聯合常規治療、蘇黃止咳膠囊聯合常規西藥或中成藥。對照組干預措施包括：常規西藥、中成藥或安慰劑。提及較多的結局指標有：有效率，中醫癥狀緩解率。7篇文獻[24-30]對納入的原始研究進行了偏倚風險評價，兩篇文獻[24，26]使用了Jadad量表評分，4篇文獻[25，27，29-30]使用了Cochrane協作網偏倚風險評估工具，1篇文獻[28]使用了以上兩種偏倚風險評估方法，具體詳見表1。

2.3 報告質量評價結果8篇研究的PRISMA評分為12.5～20.5分，報告相對完整的為0篇，報告有部分缺陷的為5篇[24-27，30]。3篇文獻[23，28-29]研究存在嚴重缺陷。方案和注冊、研究間偏倚、其他分析、證據強度分析等條目缺失最為嚴重，見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征

表2 納入文獻的質量評價結果 (分)

2.4 方法學質量評價結果納入研究的文獻方法學質量評價結果見表3。所有文獻質量評級均為極低，AMSTAR 2量表中的非關鍵條目，僅1、8、12條目報告較為完整，而關鍵條中條目2、11報告相對較為完整，見表3。

表3 方法學質量評價

2.5 證據質量等級評價結果運用GRADE評價系統對納入系統評價/Meta分析的主要結局指標和次要結局指標進行質量分級，結果見表4。一共納入29個結局指標，其中中等質量證據3個，低等質量證據18個，極低級質量證據8個，無高級質量證據，見表4。

表4 等級評價結果

3 討論

近年來，隨著中成藥臨床試驗的發展，蘇黃止咳膠囊治療CVA的系統評價/Meta分析不斷涌現。系統評價/Meta分析作為循證醫學證據質量等級的金字塔頂端，在一定程度上能夠影響微觀和宏觀的醫療衛生決策活動[31]。系統評價再評價是指全面收集同一疾病或健康問題的治療或病因、診斷、預后等方面的相關系統評價，進行綜合研究的一種方法[32-33]。本研究共納入了8個系統評價，綜合比較了蘇黃止咳膠囊治療CVA的療效，以期為臨床使用者提供更為集中的質量依據。

本研究采用PRISMA條目對納入研究進行報告質量評價，從結果來看，納入文獻報告都存在不同程度的缺陷。所有文獻都沒有研究方案和注冊信息，提前制定詳細的研究方案并注冊可以避免重復研究、提供系統評價質量、減少選擇偏倚[34]。7篇文獻[23-29]檢索范圍不夠廣，未檢索注冊平臺、灰色文獻。兩篇文獻[23，28]未記錄資料提前方法。所有的文獻都缺乏全面的證據總結。絕大部分文獻[23-29]結果沒有說明研究內部風險偏倚、研究間偏倚。此外，納入的7篇中文文獻[23-29]聲明利益沖突。

本研究AMSTAR 2量表對納入文獻進行方法學質量評價，結果顯示所納入所有文獻方法學質量證據為極低。存在以下問題：①所有納入文獻都沒有提供前期設計方案，沒有解釋研究類型納入的理由，因此，無法保證納入標準的合理性。②檢索策略不全面：7篇中文文獻[23-29]沒有進行補充檢索，尤其是未發表的灰色文獻，可能會造成發表偏倚、重復研究對象偏倚和限制語種偏倚。全面和系統地收集資料是進行系統評價的基石[35]。③數據篩選4篇文獻[23，26-28]未使用兩名及以上評價者獨立進行文獻篩選及數據提取，無法保證文獻檢索及數據提取的全面性、準確性和真實性。④所有文獻均未提及排除文獻的清單及理由。⑤所有文獻對納入研究的基本信息描述不夠詳細，所有文獻均未描述研究場所，隨訪期限。⑥1篇文獻[23]未對納入研究進行偏倚風險評估。研究者在進行系統評價時要重視偏倚風險評估，選擇合理的偏倚風險評估工具，嚴格按照評估工具內容評估，切勿隨意合并及遺漏所評估內容[36]。⑦兩篇文獻[25，30]的研究者未對異質性存在充分調查及合理解釋。⑧發表偏倚缺失的6篇文獻[23-24，26-29]未報告發表偏倚，發表偏倚的存在會使證據的真實性受到影響。

使用 GRADE系統對納入的29個結局指標進行評價后發現，蘇黃止咳膠囊治療CVA的結局指標普遍偏低。中等質量證據3個，包括有效率和癥狀緩解率，3個結局指標均顯示試驗組優于對照組，這提示蘇黃止咳膠囊在臨床有效率及癥狀緩解方面優于對照組。對臨床醫師和醫療政策制定者有一定的參考價值[37]。但由于納入研究的方法學質量和證據質量較低，結論的可靠性仍需高質量的隨機對照研究予以支持。在低質量證據及極低質量證據中，造成證據質量降級的主要原因是所納入的RCT自身方法學上存在局限性和發表偏倚，大部分研究所納入的RCT對于隨機分配的方法、分組的隱藏、是否使用盲法和隨訪都沒有明確描述。研究人員在開展RCT時嚴格按照SPIRIT-TCM Extension 2018[38]和CONSORT-CHM Formulas 2017[39]等準則標準化報告，為臨床研究提供高質量的證據。造成質量證據降級的另一原因是不一致性，納入研究的異質性偏大(I2>50%)，1篇文獻[20]對異質性來源進行了亞組分析，亞組分析提示蘇黃止咳治療CVA療程的差異性，這提示了治療周期的長短可能影響臨床證據的適應性。建議未來研究根據療程長短如2周、4周、8周進行亞組分析。造成質量證據降級的最后一個主要原因是樣本量較小(n≤5)，可能會造成較大的發表偏倚。

目前，蘇黃止咳膠囊治療CVA的系統評價還存在一些不足：①大部分納入的文獻中使用臨床有效率、顯愈率、痊愈率等復合型指標，這類指標標準不統一，往往將癥狀、體征、實驗室檢查等整合，難以獲得國際認可[40]。②CVA是一種慢性病，很容易復發，治療后的復發率與治療時的有效率同等重要。大多數研究者并沒有關注患者治療后的復發率。建議研究者對CVA患者進行必要的隨訪。

本研究的局限性：①納入文獻樣本量較小，質量較低；②證據評價受主觀因素制約[41]，研究結果可能存在誤差；③受語言限制，本研究僅納入中、英文系統評價/Meta分析，未檢索相關灰色文獻，這會增加偏倚出現的可能。