溫陽(yáng)通脈湯治療2型糖尿病微血管病變氣虛濕阻血瘀證*

周永亮，劉洋，呂偉，方朝暉

1.淮北市中醫(yī)醫(yī)院，安徽 淮北 235000； 2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

糖尿病微血管并發(fā)癥(microvascular complication of diabetic，MCD)導(dǎo)致的腎小球纖維化、視網(wǎng)膜眼底血管病變是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥，是導(dǎo)致2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者腎功能衰竭、失明的主要原因，其中以糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)最為常見(jiàn)[1]。MCD的早期患者癥狀表現(xiàn)不明顯，增加了臨床控制難度。因此，如何抑制并阻斷病程進(jìn)展，從而改善MCD患者腎臟、視網(wǎng)膜功能，延緩病情進(jìn)展就顯得尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激反應(yīng)也是引起MCD的重要始動(dòng)因素及病理生理環(huán)節(jié)，影響細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能及微環(huán)境，有可能成為MCD新的治療靶點(diǎn)[2]。溫陽(yáng)通脈湯具有健脾溫陽(yáng)利水、破血逐瘀之功。附子、黃芪、茯苓可作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowth factor，VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor beta-1，TGFβ1)等核心靶點(diǎn)，通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控參與調(diào)控胰島素抵抗，具有抗纖維化、保護(hù)腎功能的作用[3]。視網(wǎng)膜血管病變系氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的脈絡(luò)——血管系統(tǒng)病變，活血化瘀類中藥能降低血液黏稠度、改善血管炎癥狀況，維持血-視網(wǎng)膜屏障的完整性[4]。本研究觀察溫陽(yáng)通脈湯對(duì)糖尿病微血管并發(fā)癥患者的腎功能、視網(wǎng)膜病變的療效，探討氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)[VEGF、TGFβ1、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein products，AOPP)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)]在MCD發(fā)病過(guò)程中的意義，為中醫(yī)診治糖尿病微血管并發(fā)癥提供科學(xué)理論，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年3月至2020年1月在淮北市中醫(yī)醫(yī)院確診為MCD的患者135例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組67例，因合并用藥剔除2例，失訪2例，最后完成63例；觀察組68例，因治療依從性差，3例退出，共完成65例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較 例)

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》制定[5]。②DKD分期采用《糖尿病腎病診治專家共識(shí)解讀》按血清肌酐清除率水平分為G1-G5期[6]。③DR分期采用《眼科臨床指南》[7]，按照病變嚴(yán)重程度分為輕度：眼底檢查僅有微動(dòng)脈瘤，后極部分視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出，但遠(yuǎn)離黃斑中心；中度：微動(dòng)脈瘤，存在輕于重度視網(wǎng)膜病變的表現(xiàn)，視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出接近黃斑但未涉及黃斑中心；重度：滿足下列之一：在4個(gè)象限中多于20處視網(wǎng)膜出血；在2個(gè)以上象限中有靜脈串珠樣改變；在1個(gè)以上象限中有限制的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常；視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出涉及黃斑中心。④中醫(yī)診斷及辨證參照《糖尿病中醫(yī)防治指南》制定[8]，氣虛濕阻血瘀證：主癥：倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆，眼瞼或下肢水腫，面色晦暗，小便渾濁或頻數(shù)；次癥：肌膚甲錯(cuò)，肢體麻木，舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)，脈細(xì)澀。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為氣虛濕阻血瘀證；②DKD分期為2期、3期，DR分期為輕度、中度；③病程≥3年，年齡40～65歲，簽署知情同意書(shū)；④1個(gè)月血糖、血壓控制相對(duì)平穩(wěn)，HbA1c≤8.0%，收縮壓≤140 mm Hg，舒張壓≤90 mm Hg。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①急性腎小球腎炎、其他繼發(fā)性腎炎等；②伴有嚴(yán)重心、肝、腎臟器功能異常患者，糖尿病酮癥酸中毒患者；③屈光介質(zhì)欠清，不能進(jìn)行眼底圖像評(píng)價(jià)者；④合并其他嚴(yán)重眼部疾病者。

1.5 治療方法對(duì)照組給予控制血糖、血壓、調(diào)節(jié)血脂治療：纈沙坦分散片(海南皇隆制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050508)，每次80 mg，1次·d-1；格列奇特緩釋片(法國(guó)施維雅藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110047)，每次60 mg，1次·d-1；阿卡波糖片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990205)，每次50 mg，3次·d-1；瑞舒伐他汀(南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080670)，每次10 mg，1次·d-1。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予溫陽(yáng)通脈湯方藥，方藥組成：制附子(先煎)15 g，茯苓 24 g，芍藥20 g，生姜20 g，白術(shù)30 g，黃芪30 g，防己15 g，澤瀉15 g，水蛭6 g，桃仁24 g，牡丹皮10 g。上藥由淮北市中醫(yī)醫(yī)院藥房提供，用1 600 mL水同煎煮至600 mL，每日服2次。兩組均治療3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 腎功能指標(biāo)治療前后抽取空腹肘靜脈血5 mL，收集患者尿液，統(tǒng)一送檢至化驗(yàn)室檢測(cè)血清HbA1c、尿素氮(urea nitrogen，BUN)、腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)、24小時(shí)尿蛋白定量(24-hour urine protein quantification，24hUpor)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)水平。

1.6.2 氧化應(yīng)激指標(biāo)治療前后分別采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中氧化應(yīng)激指標(biāo)，VEGF、TGFβ1、AOPP、SOD水平，試劑盒由上海信帆生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.6.3 視網(wǎng)膜微血管病變變化采用檢眼鏡觀察眼底病變情況：眼底微血管瘤、眼底出血量、眼底滲出量分別由(+++)減少到(++)，或由(++) 減少到(+)，或由(+)到消失(-)，+代表陽(yáng)性，計(jì)1分；-代表陰性，計(jì)0分。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[9-10]制定，中醫(yī)證候評(píng)分按癥狀有無(wú)、輕、中、重分別記0、1、2、3 分。顯效：總積分減少≥70%，24hUpor下降>50%以上或血清肌酐清除率升高>30%，眼底血管變化符合兩項(xiàng)及以上變化；有效：30%≤總積分減少<70%，24hUpor下降<50%或血清肌酐清除率升高<10%，眼底血管變化符合1～2項(xiàng)變化；無(wú)效：總積分減少<30%，腎功能、眼底血管無(wú)變化。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后，觀察組有效率(95.4%)高于對(duì)照組(87.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較治療后，兩周患者神疲乏力、食少納呆、水腫、尿濁、舌質(zhì)評(píng)分均顯著降低，且觀察組以上評(píng)分均低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療前后腎功能比較治療后，兩組患者HbA1c、BUN、GFR、24hUpor、β2-MG水平均顯著降低，且觀察組低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分)

表4 兩組患者治療前后腎功能比較

2.4 兩組患者治療前后眼底微血管病變比較治療后，兩組患者眼底微血管瘤、眼底出血量、眼底滲出量均顯著改善，觀察組優(yōu)于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

2.5 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較治療后，兩組患者VEGF、TGFβ1、AOPP水平顯著降低，SOD水平顯著升高；觀察組VEGF、TGFβ1、AOPP水平顯著低于同期對(duì)照組，SOD水平顯著高于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表5 兩組患者治療前后眼底微血管病變比較 分)

表6 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

2.6 安全性觀察對(duì)照組無(wú)不良反應(yīng)，觀察組有3例患者出現(xiàn)低血糖，降糖藥物予以減量后癥狀自行消失。

2.7 兩組患者隨訪情況比較隨訪18個(gè)月后，對(duì)照組有4例進(jìn)入DKD 4期，6例進(jìn)入重度DR期；觀察組有2例進(jìn)入DKD 4期，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 兩組患者隨訪情況比較 例

3 討論

糖尿病微血管病變發(fā)病機(jī)制與細(xì)胞因子、糖基化終產(chǎn)物及氧化應(yīng)激等因素相關(guān)，主要累及視網(wǎng)膜、腎臟，引起 DR、DKD，胰島素促分泌劑、α-糖苷酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，被證實(shí)可使MCD患者獲益，但單純西藥治療易因作用靶點(diǎn)單一而出現(xiàn)療效“瓶頸”，而中西醫(yī)聯(lián)合治療能降低藥物不良反應(yīng)[11-12]。中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病微血管病變與人體腎臟脈絡(luò)有密切的聯(lián)系，MCD患者長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致脈管損傷，“脈”為氣血運(yùn)行的通道，氣不足導(dǎo)致經(jīng)脈之氣運(yùn)行氣血無(wú)力；糖尿病遷延不愈，久病及腎，腎氣不足導(dǎo)致水液代謝失常，致使水濕不利、氣化不行，氣虛血瘀日久，而瘀阻腎絡(luò)，阻滯三焦，進(jìn)而出現(xiàn)浮腫、尿濁之癥[13]。“腎藏精”“精血同源”，腎精虧虛則氣血不能上充于目，進(jìn)而導(dǎo)致視物模糊、視力下降等癥狀。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，腎小球纖維化增生、凝血功能異常、視網(wǎng)膜微血管病變均與中醫(yī)“瘀血”相符合，可見(jiàn)氣虛、濕邪、血瘀共同參與了MCD的發(fā)病過(guò)程[14]。在病理上水飲與瘀血密切相關(guān)，糖尿病患者各期均存在不同程度的血管壁變性和微血管方面的病理改變，這與仲景在《金匱要略》中所論述“血不利則為水”的中醫(yī)病機(jī)相吻合，導(dǎo)致“血不利”的氣、血、 陰、陽(yáng)、虛、實(shí)的變化是糖尿病并發(fā)癥瘀血、水腫發(fā)生、發(fā)展的根源[15]。從微觀角度看“水”是標(biāo)，“血不利”是本。因此，治療上應(yīng)審癥求因，標(biāo)本兼顧，當(dāng)以溫陽(yáng)健脾補(bǔ)腎、益氣活血利水為法。溫陽(yáng)通脈湯具有健脾補(bǔ)腎、溫陽(yáng)活血利水的功效。方中附子溫補(bǔ)腎陽(yáng)，逐濕邪；白芍平肝養(yǎng)血、斂陰和陽(yáng)；白術(shù)健脾燥濕；茯苓利水滲濕；生姜解表散寒、溫中化痰；防己通十二經(jīng)脈，外宣內(nèi)達(dá)，上行下出，為治腫脹要藥，澤瀉助力茯苓祛水利小便，黃芪補(bǔ)益中氣且能固表，使水不得留，此3種藥可增強(qiáng)行氣祛濕之功；方中水蛭專攻峻逐瘀血，破血癥積聚；桃仁、牡丹皮行血散瘀。結(jié)果顯示，觀察組有效率顯著高于對(duì)照組，溫陽(yáng)通脈湯能較好地改善MCD患者的中醫(yī)證候。

GFR、BUN可反映腎功能損傷的情況，正常人尿液中幾乎無(wú)β2-MG、尿蛋白，而糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變患者多伴有微血管損傷，腎小球基底膜損傷病變，其血液和尿液中水平明顯增高，β2-MG、24hUpor聯(lián)合GFR、BUN能及早明確反映患者腎功能的變化；HbA1c能反映患者近1～2個(gè)月血糖變化水平，可準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)患者的血糖情況。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清中HbA1c、GFR、BUN和尿液中 β2-MG、24hUpor水平顯著降低。

氧化應(yīng)激參與了糖尿病血管的損傷。既往研究顯示，溫陽(yáng)健脾、活血化瘀類中藥能減輕相關(guān)氧化應(yīng)激炎癥因子的水平，提高SOD的活性，而SOD活性增強(qiáng)意味著細(xì)胞抗氧化能力的增強(qiáng)[16]，并通過(guò)下調(diào)TGF-β1 蛋白及其受體 TGF-βRII的表達(dá)，對(duì)糖尿病起到防治作用[17]。TGF-β1可抑制腎小球系膜細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的生成，調(diào)控視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致腎小球纖維化、眼組織細(xì)胞外基質(zhì)堆積，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致微血管病變[18-19]。缺氧是VEGF的最強(qiáng)刺激因子。VEGF通過(guò)直接增強(qiáng)血管通透性，造成血漿中的蛋白外漏及內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)各種蛋白、因子的沉積而影響蛋白尿形成[20]。AOPP是一種反映氧化應(yīng)激程度的重要生物標(biāo)記物。研究證實(shí)，包括糖尿病、冠心病在內(nèi)的多種疾病與AOPP積累密切相關(guān)，其可激活炎性細(xì)胞因子水平，誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和脂蛋白浸潤(rùn)，促進(jìn)纖維增生[21]。SOD能夠反映機(jī)體對(duì)氧自由基的清除能力，通過(guò)降低體內(nèi)超氧陰離子自由基水平，可減輕細(xì)胞組織損傷水平，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[22]。本研究結(jié)果顯示，溫陽(yáng)通脈湯能夠降低患者血液中的TGF-β1、VEGF、AOPP水平，升高患者SOD水平，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，改善患者的腎功能，減輕視網(wǎng)膜血管損傷。本研究對(duì)所有入組患者隨訪18個(gè)月，對(duì)照組有7例進(jìn)入DKD 4期，6例進(jìn)入重度DR期；觀察組有2例進(jìn)入DKD 4期，可見(jiàn)觀察組患者病情進(jìn)展較慢。可見(jiàn)中藥對(duì)改善糖尿病微血管并發(fā)癥具有持續(xù)穩(wěn)定性，可延緩病情進(jìn)展。

綜上，溫陽(yáng)通脈湯能減輕T2DM患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而改善患者腎功能、視網(wǎng)膜血管病變，延緩MCD患者病程進(jìn)展。