六味地黃丸及其類方在糖尿病前期一級預防中的隨機對照研究

施經偉，曾永紅，張田，章娟娟，李敬瑜

1.廣州市白云區第二人民醫院，廣東 廣州 510000； 2.廣東省人民醫院，廣東 廣州 510000； 3.南部戰區空軍醫院，廣東 廣州 510000

我國18歲以上人群的糖尿病患病率已達11.2%[1]。糖尿病屬于中醫“消渴”范疇，其病因病機與陰津虧虛關系密切[2]。《醫學入門》提出“消渴本在腎”[3]。《靈樞·本臟》亦載：“腎脆則善病消癉易傷”[4]。臨床常用六味地黃丸及其類方治療糖尿病，而腎氣丸類方和知柏地黃丸可改善胰島B細胞功能，降低血糖，延緩糖尿病的發生[5-6]，其療效得到了系統評價的認可[7]。然而，目前尚缺乏六味地黃丸預防糖尿病前期向糖尿病轉化以及預防糖尿病早期向中晚期進展的相關研究。基于“未病先防，既病防變”的思想，筆者采用六味地黃丸及其類方知柏地黃丸、金匱腎氣丸作為治療藥物，收集相關病例進行一級預防糖尿病前期的隨機對照試驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組病例來源于2017年6月至2020年6月廣東省人民醫院、南部戰區空軍醫院門診和住院部的92例糖尿病前期患者，按照隨機數字表法隨機平均分為試驗組和對照組。兩組年齡、性別、證型等基線信息經統計學處理，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。盲法方面，由患者隨機抽取記錄有治療方案的不透光信封，交由藥房保管(以備出現嚴重不良事件時揭盲)。治療方案對醫生及患者保密，由藥房專人負責藥物的發放。

表1 兩組患者一般資料比較 例

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準糖尿病前期診斷標準參考《中國 2型糖尿病防治指南(2020 年版)》[8]制定：符合空腹血糖受損診斷[6.1 mmol·L-1≤空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)<7.0 mmol·L-1]和/或符合糖耐量異常診斷[7.8 mmol·L-1≤餐后2小時血糖(2-hour post-meal blood glucose，2hPG)<11.1 mmol·L-1]。

1.2.2 中醫辨證標準參考《糖尿病中醫防治指南》[9]，結合臨床實踐制定中醫辨證標準：①腎陰虧虛證：癥見尿頻量多，渾濁如脂膏，或尿甜，腰膝酸軟，乏力，頭暈耳鳴，口干唇燥，皮膚干燥，瘙癢，舌紅苔少，脈細數；②陰虛火旺證：癥見煩躁，五心煩熱，盜汗，失眠，舌紅苔少，脈細數；③陰陽兩虛證：四肢欠穩，畏寒肢冷，陽痿或月經不調，舌苔淡白而干，脈沉細無力。

1.3 病例納入標準(自擬)①符合糖尿病前期診斷，不論是否服用降糖藥物治療；②年齡18～60歲，性別不限，理解并自愿簽署知情同意書，能配合完成治療方案。

1.4 病例排除標準(自擬)①不符合納入標準，不能簽署知情同意書；②已發現腎、視網膜、神經、心腦血管、糖尿病足等靶器官損傷；③妊娠期、哺乳期患者；④患有精神病、惡性腫瘤、腦卒中、心肌梗死、肝腎功能衰竭等嚴重基礎病。

1.5 病例脫落及退出標準(自擬)①治療依從性差，不能配合治療及檢查者；②出現糖尿病性并發癥，如嚴重低血糖、酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態等，或發現糖尿病靶器官損傷；③出現嚴重的兼并癥需要進行治療者，如精神病、惡性腫瘤、腦卒中、心肌梗死等；④因個人原因要求退出試驗或中途失聯者。

1.6 治療方法所有患者均需接受為期1年的治療。①基礎治療：結合朋輩教育的方式，開展健康教育和自我管理教育，指導患者戒煙限酒、改善膳食結構、積極開展運動治療。②對照組：在基礎治療的基礎上服用安慰劑(藥物劑型、劑量、外觀、氣味、服法與試驗組相同)。③試驗組：在基礎治療的基礎上，根據3種不同證型服用不同的藥物。辨證屬腎陰虧虛證者給予六味地黃丸(北京同仁堂Z11021283，水蜜丸，每次25粒，每日2次)；辨證屬陰虛火旺證者給予知柏地黃丸(北京同仁堂Z11020152，水蜜丸，每次25粒，每日2次)；辨證屬陰陽兩虛證者給予金匱腎氣丸(北京同仁堂Z11020147，水蜜丸，每次25粒，每日2次)。

1.7 評價指標

1.7.1 安全性評價詳細記錄試驗過程中出現的不良事件和處置情況，必要時揭盲和退出。

1.7.2 療效指標所有患者均在治療前及治療1年后監測以下指標：FBG及2hPG、血清胰島素、血清C肽；尿糖、尿微量蛋白；血脂[三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)]、血壓、體質量指數(body mass index，BMI)。

1.8 統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件進行統計學分析。計數資料采用χ2檢驗，出現以下情況時采用Fisher′s確切概率法：①樣本量n<40；②理論頻數T<5；③χ2檢驗后所得概率P接近0.05。計量資料采用方差分析，若不滿足協方差矩陣和球型檢驗條件，采用G-G(Greenhouse-Geisser)模型，進一步兩兩比較采用Tamhane法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血糖、血清胰島素、血清C肽水平比較治療前，兩組患者FBG、2hPG、血清胰島素、血清C肽水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，試驗組FBG、2hPG、血清胰島素、血清C肽均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2、表3、表4。

表2 兩組患者治療前后FBG、2hPG水平比較

表3 兩組患者治療前后空腹血清胰島素、血清C肽水平比較

表4 兩組患者治療前后餐后2h血清胰島素、血清C肽比較

2.2 兩組患者治療前后尿糖、尿微量蛋白水平比較治療前，兩組患者尿糖、尿微量蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，試驗組尿糖、尿微量蛋白水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后尿糖、尿微量蛋白水平比較

2.3 兩組患者治療前后血脂水平比較治療前，兩組患者TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，試驗組TG、TC、LDL-C水平顯著低于對照組(P<0.05)，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后血脂水平比較

2.4 兩組患者治療前后血壓、BMI比較治療前，兩組患者血壓、BMI比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，試驗組血壓、BMI顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療前后血壓、BMI比較

3 討論

2021年發布的《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》提出了2型糖尿病的三級防治目標，其中一級防治目標為預防糖尿病前期向糖尿病進展。糖尿病的防治包括生活方式干預和藥物治療。飲食控制、運動、調節情緒等生活方式干預能降低糖尿病前期進展為糖尿病的概率，延緩糖尿病并發癥的發生[10]，而其中以飲食干預效果尤佳[11]。這需要對患者進行糖尿病健康教育和自我管理教育，具體而言，朋輩教育更具有成本效益優勢[12]。然而，并非所有患者都能堅持生活方式干預。《中國成人糖尿病前期干預的專家共識》[13]建議對該部分患者開展藥物干預[14]，但目前西藥尚缺乏高質量的證據支持。

中醫藥防治糖尿病及其并發癥歷史悠久。有學者總結古代文獻后提出，腎陰虛是糖尿病最重要、最基本的病機[15]，以六味地黃丸為底方的補腎法當貫通治療全程[16-18]。對現代名老中醫的數據挖掘也表明，糖尿病以腎精虧虛為本，治療上主張以補腎益精為主[19]。六味地黃丸被譽為“補腎第一方”，網絡藥理學研究發現，六味地黃丸的45種活性成分被163個與2型糖尿病相關的潛在靶點擊中，可能通過AGE-RAGE信號通路、腫瘤壞死因子信號通路和核因子-κB信號通路在2型糖尿病及其并發癥的防治中發揮作用[20]。在臨床上，六味地黃丸常用于腎陰虧虛證的糖尿病前期患者，其類方知柏地黃丸和金匱腎氣丸則常分別用于陰虛火旺證和陰陽兩虛證的患者。故本課題選取了六味地黃丸及其類方知柏地黃丸、金匱腎氣丸進行糖尿病前期一級預防的隨機、對照、雙盲研究。試驗結果提示，六味地黃丸及其類方在糖尿病前期的一級預防應用中安全性較好，未出現嚴重不良事件，療效指標也較對照組改善；在血糖、血清胰島素、血清C肽方面，治療后試驗組的FBG及2hPG均較對照組明顯降低，提示六味地黃丸及其類方能降低患者血糖，提高胰島素敏感性，其作用機制可能與調控典型PI3K/Akt信號通路有關[21]。在尿糖、尿微量蛋白方面，治療后試驗組均低于對照組，提示六味地黃丸及其類方能提高尿糖閾值，減輕蛋白尿，其作用機制可能是通過靶向HTR3A、CYP3A4、ALOX5、CYP1A1和GRIA2蛋白來調節色氨酸代謝、甘油磷脂代謝、精氨酸和脯氨酸代謝通路有關[22]。系統評價支持六味地黃丸及其類方治療糖尿病腎病的有效性及安全性，提示其能有效降低尿糖和尿微量蛋白[23]。但對于能達到腎病診斷標準之前的患者尚缺乏研究，本研究主要補充了相關內容，為糖尿病腎病提供預防思路。在血脂、血壓、BMI方面，治療后試驗組的TG、TC、LDL-C、血壓、BMI均低于對照組，提示六味地黃丸及其類方可能對代謝綜合征有一定的療效，對糖尿病的一級預防有一定的意義。

綜上所述，六味地黃丸及其類方知柏地黃丸、金匱腎氣丸在糖尿病前期的一級預防中均有一定療效，可顯著降低患者FBG、2hPG、血清胰島素、血清C肽、尿糖、尿微量蛋白、TG、TC、LDL-C水平，血壓、BMI，且未發現嚴重不良事件。