健脾化濕方治療非酒精性脂肪肝合并慢性腹瀉*

劉曉彥，馬素平，聶山文，馬慶亮，尚東方，趙文霞

1.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000； 2.河南中醫藥大學第二附屬醫院/河南省中醫院，河南 鄭州 450002

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指以肝實質細胞脂肪變性為病理特征，而無過量飲酒史，又排除其他肝病的臨床綜合征[1]。近年來，NAFLD發展迅速，已成為我國第一大肝病[2]。然而，該病發病機制尚不能完全闡明。研究表明，腸道菌群在其發生發展中的重要作用越來越受到重視[3-4]。NAFLD患者常易合并慢性腹瀉[5]，該癥狀反復發作，影響患者生活質量。本課題組在臨床中發現，NAFLD合并慢性腹瀉患者無明顯消瘦，反而常合并腹型肥胖。筆者臨床采用健脾化濕方加減治療該類患者，發現在腹瀉癥狀改善的同時，脂肪肝和腹型肥胖也隨之好轉，其機理是否與干預腸道菌群有關？筆者圍繞此問題開展本研究，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月至2021年3月河南中醫藥大學第一附屬醫院及河南省中醫院脾胃肝膽病科門診NAFLD合并慢性腹瀉(脾虛濕困證)患者共90例，按照隨機數字表法將患者分為試驗組46例和對照組44例。試驗組男32例，女14例；年齡18～64(39.61±13.38) 歲；其中超重[體質量指數(body mass index，BMI) 24.0～27.9 kg·m-2]11例，肥胖(BMI≥28.0 kg·m-2)35 例；日均大便次數3～4次39例，5～7次5例。對照組男28例，女16例；年齡19～61(39.05±10.44) 歲；其中超重12例，肥胖32例；日均大便次數3～4次38例，5～7次6例。兩組患者年齡、性別、體質量、BMI、日均大便次數等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有病例均經患者本人簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準①NAFLD診斷參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》制定[1]。②慢性腹瀉診斷標準為大便每日≥3次，稀便或溏便，病程12周以上[6]。

1.2.2 中醫診斷標準參考《中醫消化病診療指南》非酒精性脂肪肝脾虛濕困證診斷標準[7]。辨證標準及其依據：①主癥：泄瀉或便溏，形體偏胖，倦怠乏力。②次癥：食欲不振，面色萎黃，惡心欲吐，舌淡苔白膩，脈細弱。具備主癥中兩項(泄瀉必備)，加次癥兩項即可診斷。

1.3 病例納入標準(自擬)①符合上述中西醫診斷標準，中醫分型屬于脾虛濕困證；②自愿簽訂知情同意書；③年齡為18～65歲，男女不限。

1.4 病例排除標準(自擬)①患有病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎等其他肝臟疾病；②感染、潰瘍性結腸炎等其他原因導致的慢性腹瀉；③伴有嚴重心、肝、腎功能不全者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤同時接受其他治療方法者。

1.5 治療方法兩組受試者均給予飲食及運動指導。①試驗組：給予健脾化濕方顆粒口服，方藥組成：黨參24 g，茯苓24 g，白術15 g，山藥15 g，薏苡仁 15 g，清半夏9 g，陳皮9 g，防風9 g，柴胡6 g，炙甘草 3 g；由四川新綠色藥業有限公司提供。用法：每日1劑，分2次開水沖服。隨證加減：脾虛明顯、神疲食少者，加扁豆30 g，以健脾化濕；濕重化熱者，癥見胸脘滿悶，舌苔微黃厚膩者，加澤瀉15 g，以清熱利濕；若脾陽虛衰，癥見腹中冷痛，喜溫喜按者，加桂枝8 g，以溫中散寒。②對照組：給予雙歧桿菌四聯活菌片(商品名：思連康，杭州龍達藥業生產，國藥準字S20060010)，每次1.5 g(3片)，每日3次，口服。兩組療程均為4周，治療結束后比較療效。

1.6 觀察指標①腹瀉好轉情況。②糞便細菌桿/球比：以無菌器皿留取患者新鮮糞便適量，直接涂抹在潔凈的玻片上，涂片厚薄適宜。待自然干燥后固定，進行革蘭染色，用100(物鏡)×10(目鏡)倍顯微鏡觀察記錄。選定有代表性視野中的部分區域作細菌分類計數，需要數100～200個細菌以求得桿菌和球菌比例。③血清谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)、三酰甘油(triglyceride，TG)、游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)等血清生化指標。④Fibroscan無創檢測肝脂肪變肝臟瞬時彈性受控衰減參數(controlled attenuation parameter，CAP)。⑤BMI及腰圍。

1.7 療效判定標準參照 《中醫消化病診療指南》[7]非酒精性脂肪肝療效判定標準制訂。顯效：(1)糞便桿/球比基本正常。腹瀉癥狀基本消失，每日大便次數≤2次，軟便或成形便。(2)并滿足下列條件之一：①CAP下降≥30 db·m-1；②ALT恢復正常或下降≥60%；③血脂改善達到以下任意一項：總膽固醇下降≥20%，TG下降≥40%，高密度脂蛋白膽固醇上升≥0.26 mmol·L-1。有效：(1)糞便桿/球比較治療前改善，但未恢復正常。腹瀉于4周內減輕或消失。(2)并滿足下列條件之一：①20 db·m-1≤CAP值下降<30 db·m-1；②ALT下降≥30%但未復常；③血脂改善達到以下任意一項：10%≤總膽固醇下降<20%，TG下降≥20%但<40%，0.104 mmol·L-1≤高密度脂蛋白膽固醇上升<0.260 mmol·L-1。無效：糞便檢測桿/球比、腹瀉癥狀、肝脂肪變程度及血清轉氨酶、血脂等變化未達有效標準者。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較試驗組有效率為91.3%(42/46)，對照組有效率為86.4%(38/44)，兩組有效率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例

2.2 兩組患者治療前后糞便桿/球比、每日大便次數比較治療后，兩組患者糞便桿/球比顯著升高，每日大便次數顯著降低(P<0.05)；且試驗組每日大便次數顯著少于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后糞便桿/球比、每日大便次數比較

2.3 兩組患者治療前后ALT、TG、FFA水平比較治療后，兩組患者ALT、TG、FFA水平均顯著降低(P<0.05)，且試驗組低于同期對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后ALT、TG、FFA水平比較

2.4 兩組患者治療前后CAP、腰圍、BMI比較治療后，兩組患者CAP、腰圍、BMI均顯著下降(P<0.05)，且試驗組CAP、腰圍顯著低于同期對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后CAP、腰圍、BMI比較

3 討論

NAFLD發病過程復雜且有胰島素抵抗、氧化應激、膽汁酸代謝紊亂等多方面因素參與[8-10]。近年來，腸道菌群失調和腸-肝軸紊亂與NAFLD的密切相關性日益引起醫學界重視[11]。研究顯示，對于NAFLD患者而言，腸道菌群改變是體質量增加和脂肪積聚的獨立危險因素[12]。腸-肝軸失調可以間接加劇肝損傷和炎癥反應[13]。恢復胃腸道微生態的平衡、糾正腸-肝軸失調有望成為防治NAFLD的新方法[14]。慢性腹瀉是NAFLD患者常見的臨床表現，其發生正是NAFLD腸道微生態失衡(主要為腸道菌群失調)、腸-肝軸功能紊亂的反映，而糾正此紊亂狀態可改善NAFLD患者慢性腹瀉癥狀[15]。

NAFLD屬中醫“肝癖病”范疇，病位在肝，與脾胃密切相關。研究表明，脾虛可導致脂肪肝及腸道菌群失調的發生[16]。脂肪肝合并慢性腹瀉的病因多為嗜食肥甘厚味，或肝失疏泄，脾失健運，濕聚釀痰；困遏中焦，水濕失于運化，精微失于輸布，清濁不分，清氣不升，濁氣不降，則泄瀉久作。其中脾虛濕困是病機關鍵，故腹瀉同時易伴見肥胖、腹脹、乏力、神疲等脾虛濕困癥狀。健脾化濕法為全國名老中醫趙文霞教授治療慢性肝病脾虛濕困證常用治法[17]。該法以“健脾、化濕、止瀉”為治則，以健脾化濕方為基礎方。方中黨參補中益氣，健脾益肺；茯苓滲濕利水，健脾和胃，寧心安神，共為君藥。白術健脾益氣，燥濕利水；山藥補脾養胃，生津益肺，補腎澀精，具有助消化、斂虛汗、止泄瀉之功；薏苡仁清熱利濕，健脾止瀉，三者共為臣藥。清半夏燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結；陳皮健脾理氣，燥濕化痰；防風乃風藥中之潤劑，可升陽止瀉，并可引藥歸于脾經，三者為佐藥。柴胡疏肝理氣，引藥入肝經；甘草具有補脾益氣，緩急止痛，調和諸藥，二者為使藥。全方共奏健脾化濕止瀉之功。現代研究表明，健脾祛濕類中藥復方可通過調控脂質代謝、改善氧化應激、糾正腸道菌群紊亂和炎癥反應等機制，起到保肝、調脂等治療脂肪肝作用[18]。

本研究顯示：治療后，試驗組有效率為91.3%(42/46)，對照組有效率為86.4%(38/44)，兩組有效率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，兩組患者糞便桿/球比顯著升高，每日大便次數顯著降低(P<0.05)；且試驗組每日大便次數顯著少于對照組(P<0.05)。治療后，兩組患者ALT、TG、FFA水平均顯著降低(P<0.05)，且試驗組低于同期對照組(P<0.05)。治療后，兩組患者CAP、腰圍、BMI均顯著下降(P<0.05)，且試驗組CAP、腰圍顯著低于同期對照組(P<0.05)。以上提示，健脾化濕方能夠起到與益生菌類似的調整腸道菌群的作用，試驗組在腹瀉、乏力等癥狀好轉的同時，ALT、TG、FFA、CAP水平也比對照組改善明顯，說明健脾化濕方加減不但可以改善NAFLD患者慢性腹瀉癥狀，并且可治療脂肪肝，起到保肝降脂的作用。其作用機理可能與調節腸-肝軸紊亂、糾正腸道微生態失衡、調節肝臟脂質代謝、減輕肝細胞炎癥有關。

綜上，健脾化濕方治療NAFLD合并慢性腹瀉療效顯著，可改善患者臨床癥狀、肝脂肪變程度，調節腸道菌群桿/球比水平。本研究圍繞健脾化濕方對脂肪肝患者腸道菌群干預作用僅做了初步探討，為進一步研究中藥復方加減治療NAFLD合并慢性腹瀉提供了循證依據。