加味健脾益腎湯對血液透析腎性貧血患者血清白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、鐵調(diào)素的影響*

張鵬，黃雪霞，溫潔瑩，李麗容，韋婷婷，高松林

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530000

腎性貧血是慢性腎臟病患者最常見的并發(fā)癥之一，主要是由于腎功能嚴(yán)重受損，腎臟生成的促紅細(xì)胞生成素減少，毒素堆積干擾紅細(xì)胞的生成和代謝而導(dǎo)致的貧血。流行病學(xué)資料顯示，慢性腎臟病患者合并腎性貧血的發(fā)生率高達90%[1]，嚴(yán)重影響腎臟疾病患者的生活質(zhì)量，并且腎性貧血是慢性腎臟病患者全因死亡風(fēng)險的獨立危險因素[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，腎性貧血不僅促進腎臟疾病的進展，而且增加患者住院率、病死率，增加終末期腎臟疾病及心血管事件風(fēng)險[3-4]。

研究表明，早期糾正貧血尤為重要，可延緩腎臟疾病的進展，顯著改善患者的預(yù)后[5]。目前，西醫(yī)藥物治療腎性貧血的常用藥物包括重組人促紅素、鐵劑等，但這些治療仍無法完全糾正腎性貧血。而且長期使用促紅素容易引起血壓波動，出現(xiàn)難以控制的高血壓，還會增加心腦血管事件及血栓的風(fēng)險，少數(shù)患者還因促紅素抵抗而治療效果差。因此，尋找更為安全有效、不良反應(yīng)少的藥物對腎性貧血的治療具有重要的意義。羅沙司他是一種新型治療藥物，屬于低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑，可以通過抑制低氧誘導(dǎo)因子的降解，促進紅細(xì)胞生成素的合成，調(diào)節(jié)鐵代謝，顯著改善腎性貧血[6]。

中醫(yī)藥在治療腎性貧血方面有顯著優(yōu)勢，可以通過改善機體微炎癥狀態(tài)、促進旁分泌造血因子、補充造血原料、雙向調(diào)節(jié)鐵代謝、促進促紅素分泌等多途徑發(fā)揮治療作用[7]。腎性貧血屬中醫(yī)“血虛”“虛勞”等范疇，其病機根本在于脾腎虧虛，故治療以補腎健脾、益氣補血為主。因此，本研究采用隨機對照臨床觀察的方法評估加味健脾益腎湯聯(lián)合羅沙司他治療血液透析患者腎性貧血的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2020年12月間在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科治療的腎性貧血患者80例，按照SAS 9.2版產(chǎn)生的隨機數(shù)字表隨機分平均為治療組與對照組。治療組男29例，女11例；年齡(59.31±7.26)歲；體質(zhì)量(61.47±13.91) kg；原發(fā)病類型中糖尿病腎病18例，慢性腎小球腎炎13例，高血壓腎病10例，其他4例；透析時間(4.71±1.24)年。對照組男27例，女13例；年齡(60.14±8.21)歲；體質(zhì)量(59.74±12.71) kg；原發(fā)病類型中糖尿病腎病16例，慢性腎小球腎炎14例，高血壓腎病12例，其他3例；透析時間(4.83±1.31)年。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會2018年修訂的《腎性貧血診斷與治療中國專家共識》[8]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9](2002年版)。脾腎虧虛證：主癥：氣短懶言，倦怠乏力，納呆食少，腰膝酸軟；次癥：脘腹脹滿，大便不實，口淡不渴；舌脈象：舌質(zhì)淡，苔薄白，脈沉細(xì)，且由兩名副主任及以上級別的醫(yī)師判定。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①符合腎性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～70歲；③符合脾腎虧虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)；④透析齡超過3個月的維持性血液透析患者；⑤感染、酸中毒、血壓、血糖、電解質(zhì)紊亂等得到控制者；⑥遵從患者自愿原則，且簽署知情同意書。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①不符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②透析不足3個月；③有活動性出血者；④精神行為異常；⑤合并其他重大內(nèi)、外科疾病；⑥存在急性、慢性活動性感染者；⑦對本研究藥物過敏者。

1.5 病例剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①自行停藥或間斷治療患者；②因不可預(yù)測因素導(dǎo)致患者退出；③采用其他未經(jīng)醫(yī)師許可的治療藥物；④患者中途失訪次數(shù)超過兩次；⑤治療過程中需要輸血者。

1.6 治療方法

1.6.1 常規(guī)治療兩組患者均接受血液透析治療，透析時間每次4 h，每周3次；同時給予低鹽低脂低磷、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，嚴(yán)格控制血壓、血糖、血脂以及對癥支持治療。

1.6.2 對照組對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，在血液透析結(jié)束后給予羅沙司他治療，治療方法為溫水送服羅沙司他膠囊[琺博進(中國)醫(yī)藥術(shù)開發(fā)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180024]，起始劑量根據(jù)患者的體質(zhì)量而定，若體質(zhì)量為45～60 kg，則初始用藥劑量為每次100 mg；若體質(zhì)量>60 kg，則初始用藥劑量為每次120 mg，每周3次。治療期間需檢測血紅蛋白水平，每4周復(fù)查1次，根據(jù)血紅蛋白水平變化情況調(diào)整劑量，直至血紅蛋白水平為110～120 g·L-1。

1.6.3 治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予加味健脾益腎湯，方藥組成：黨參20 g，熟地黃20 g，黃芪20 g，茯苓15 g，當(dāng)歸15 g，續(xù)斷15 g，白術(shù)15 g，杜仲15 g，菟絲子10 g，川芎10 g，丹參10 g，燙水蛭3 g。以上藥物由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥房提供，每日1劑，濃煎100 mL，分早晚兩次溫服。

兩組均連續(xù)治療3個月。

1.7 觀察指標(biāo)①貧血指標(biāo)：治療前及治療后分別空腹采集靜脈血3 mL，使用血細(xì)胞分析儀(邁瑞)檢測血紅蛋白(hemoglobin，HB)、紅細(xì)胞計數(shù)(red blood cell，RBC)、血細(xì)胞比容(hematocrit，HCT)。②鐵代謝指標(biāo)：治療前及治療后分別空腹采集靜脈血3 mL，使用全自動化分析儀檢測血清鐵(serum iron，SI)、血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，TRF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)、總鐵結(jié)合力(total iron binding capacity，TIBC)。③微炎癥指標(biāo)：于治療前及治療后各檢測1次。主要步驟：患者清晨空腹抽取靜脈血 3 mL，放入真空干燥血漿分離采血管后，3 000 r·min-1離心 5 min，離心半徑10 cm，吸取上層血漿。在96孔板中逐孔加入標(biāo)準(zhǔn)品和待測血漿，并順序加入抗體、親和素與顯色劑，于37 ℃恒溫箱中充分孵育與反應(yīng)。待反應(yīng)完成后加入終止液，以酶標(biāo)儀設(shè)置450 mm波長讀取OD值。以標(biāo)準(zhǔn)品構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)曲線，換算每孔待測樣品中濃度值，以酶聯(lián)免疫吸附法對患者外周白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6進行檢測。檢測試劑盒由武漢伊萊瑞特生物科技有限公司提供。④鐵調(diào)素(hepcidin，Hepc)：治療前及治療后分別采集空腹靜脈血3 mL，于常溫下靜置2 h后，3 000 r·min-1離心20 min，離心半徑10 cm，分離血清，置于-18 ℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法對Hepc水平進行檢測和分析，嚴(yán)格按照說明書步驟操作。⑤ 中醫(yī)證候積分：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)制定中醫(yī)癥狀積分輕重分級及積分標(biāo)準(zhǔn)：無癥狀者記0分，癥狀輕、中、重度分別記為2、4、6分，記錄治療前后癥狀總積分[9]。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《腎性貧血診斷與治療中國專家共識》評價療效[8]。顯效：血紅蛋白水平較治療前增加≥20 g·L-1或達到減量標(biāo)準(zhǔn)；有效：血紅蛋白水平較治療前增加10～19 g·L-1或達到維持目標(biāo)；無效：血紅蛋白水平較治療前增加<10 g·L-1或低于治療前。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

1.8.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9](2002年版)中關(guān)于慢性腎臟病的中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)制定。痊愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：70%≤療效指數(shù)<95%；有效：30%≤療效指數(shù)<70%；無效：療效指數(shù)<30%。

療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療前，兩組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者的中醫(yī)證候積分顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，治療組患者的中醫(yī)證候積分更低，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較治療后，治療組有效率為93.33%，對照組有效率為60.00%，治療組患者中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分比較 分)

表2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 例

2.3 兩組患者臨床療效比較治療后，治療組有效率為87.50%，對照組有效率為80.00%，治療組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對照組水平(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較 例

2.4 兩組患者治療前后Hb、RBC及HCT水平比較治療前，兩組患者的Hb、RBC及HCT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后的Hb、RBC及HCT水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，治療組患者的Hb、RBC及HCT水平更高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后Hb、RBC及HCT水平比較

2.5 兩組患者治療前后鐵代謝情況比較治療前，兩組患者的SI、SF、TRF、TSAT及TIBC水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后的SI、SF、TRF、TSAT及TIBC水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，治療組患者的SI、SF、TRF、TSAT及TIBC水平更高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后鐵代謝情況比較

2.6 兩組患者治療前后炎癥因子、Hepc水平比較治療前，兩組患者的IL-1、IL-6及Hepc水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者的治療后IL-1、IL-6及Hepc水平明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，治療組患者的IL-1、IL-6 及Hepc水平更低，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后炎癥因子、Hepc水平比較

3 討論

隨著慢性腎臟病的發(fā)病率不斷升高，腎性貧血發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。腎性貧血發(fā)病原因復(fù)雜，腎臟紅細(xì)胞生成素生成減少是引起貧血的主要原因。微炎癥狀態(tài)、長期營養(yǎng)不足、感染、鐵代謝紊亂及尿毒癥毒素的積蓄等可加重貧血的程度，如控制不好最終可能加重腎功能衰竭，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。我國腎性貧血患病率高、知曉率、治療率及達標(biāo)率明顯低于西方國家[10]，其治療是臨床醫(yī)學(xué)當(dāng)中十分重要的問題，也是當(dāng)前很多臨床醫(yī)師重視的問題。因此，尋求安全有效的藥物治療腎性貧血，改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量成為腎性貧血患者的治療重點。

《金匱要略編注》指出：“五臟六腑之血，全賴脾氣統(tǒng)攝。”《靈樞·營衛(wèi)生會》曰：“中焦亦并胃中……此所受氣者……乃化而為血。”以上說明，脾主中焦之氣，為血液化生提供所需的物質(zhì)，若脾氣虧損，運化失司，無力化生氣血，脾失統(tǒng)血，血溢脈外，均可造成血虛。《侶山堂類辨》指出“腎為水臟，主藏精而化血。”《張氏醫(yī)通》認(rèn)為：“血之源頭在乎腎。”腎為先天之本，主藏精而化血，若腎虛精虧，精不生血，導(dǎo)致血虛。由此可見，腎性貧血的病機主要為脾腎虧虛，氣血生化乏源。因此，補血必須補腎健脾，脾腎并重，故臨證應(yīng)以補腎健脾、益氣補血為主要治療原則[11]。

加味健脾益腎湯中黃芪具有補氣固表、健脾益氣、利尿消腫的功效。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪不僅可以抑制炎癥因子分泌，延緩腎功能進展，還能刺激骨髓細(xì)胞增加造血功能，促使腎臟分泌促紅素，以糾正貧血[12-13]。黨參具有健脾益氣、生津養(yǎng)血之功。黨參是治療中-重度腎性貧血的核心藥物[14]。熟地黃具有滋陰益精之功，《本草經(jīng)疏》稱其為“補腎家之要藥，益陰血之上品”，熟地多糖是熟地黃的主要成分之一，具有促進促紅素分泌及促進成熟紅細(xì)胞分化的作用[15]。當(dāng)歸具有補氣和血之功，其有效成分當(dāng)歸多糖可以刺激造血環(huán)境，恢復(fù)造血功能，從而改善貧血[16]。白術(shù)、茯苓均具有健脾益氣的作用，善于補中焦之氣，補氣以生血。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，兩者均具有改善微炎癥狀態(tài)的作用，同時白術(shù)還可以穩(wěn)定造血環(huán)境，補充造血原料[17-18]。續(xù)斷、杜仲、菟絲子具有溫補腎氣、填精益髓生血之功。川芎為血中之氣藥，善于活血行氣。研究表明，川芎可以抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡，起到保護腎臟的作用[19]。丹參、水蛭具有活血化瘀的功效，兩者均可降低血液黏稠度，抗腎間質(zhì)纖維化，保護腎功能[20]。諸藥合用，使脾氣健運，腎精充盈，氣血生化有源，可以達到補腎益精、健脾益氣、補氣生血的功效，具有補血而不滯血，行血而不傷血的特點。

血清IL-1、IL-6等炎癥因子及Hepc與腎性貧血的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。維持性血液透析患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致諸如IL-1、IL-6等炎癥因子升高。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子與腎性貧血的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，通過檢測炎癥因子水平，能有效評估患者病情[21]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是造血負(fù)調(diào)控因子，可以介導(dǎo) IL-6、IL-1等炎性因子的快速形成，進而促進炎性因子反應(yīng)，影響鐵代謝，抑制紅系造血功能[22]。IL-6 作為一種具有多功能作用的促炎性細(xì)胞因子，具有介導(dǎo)炎癥和應(yīng)激的作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6能通過影響鐵代謝和促紅素生成抑制、促紅素的抵抗等途徑參與貧血的發(fā)生發(fā)展[23]。Hepc是由肝臟合成和分泌的天然抗生素，當(dāng)機體出現(xiàn)微炎癥、鐵代謝紊亂時，Hepc也會隨之出現(xiàn)改變。研究表明，IL-1、IL-6及Hepc水平的升高提示著腎性貧血發(fā)生風(fēng)險的上升[24]。因此，通過減輕微炎癥狀態(tài)、抑制Hepc可以改善腎性貧血。羅沙司他作為一種新型低氧誘導(dǎo)因子——脯氨酰羥化酶抑制劑，能夠在低氧狀態(tài)下對促紅素基因的轉(zhuǎn)錄因子進行調(diào)控，通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子降解，上調(diào)促紅素水平，降低Hepc水平，改善機體微炎癥狀態(tài)，并調(diào)節(jié)鐵代謝，從而實現(xiàn)貧血的改善。

本研究結(jié)果提示，兩組患者治療后臨床癥狀較治療前均有所改善，但治療組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，兩組患者的HB、HCT、SI、SF、TRF、TSAT、TIBC及IL-1、IL-6、Hepc、中醫(yī)證候積分均較治療前明顯改善(P<0.05)，治療組患者治療后的HB、TSAT、中IL-1、IL-6、Hepc、中醫(yī)證候積分均較對照組有明顯改善(P<0.05)。因此，在羅沙司他治療的基礎(chǔ)上加用加味健脾益腎湯治療腎性貧血患者具有良好的療效，在改善貧血狀態(tài)的同時，還能改善微炎癥狀態(tài)，提高終末期腎臟病患者的生存質(zhì)量。