肺癌患者使用阿美替尼后出現橫紋肌溶解癥的用藥分析

歐陽麗輝，何鴿飛，黃娟娟，孫吉，彭六保，馮金輝*（.長沙市第一醫院臨床藥學室，長沙 40005；.中南大學湘雅二醫院藥學部，長沙 400）

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，也是導致癌癥患者死亡的主要原因。肺癌可分為非小細胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌， 其中NSCLC 占85%左右，NSCLC患者中，亞洲人群最常見驅動基因突變為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變，發生率在30%～40%，但是大多數患者在使用第一或二代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）如吉非替尼、阿法替尼等9 ～14 個月后出現耐藥，T790M 是耐藥突變的主要類型，約占60%。第三代 EGFRTKI 可有效抑制EGFR T790M 耐藥突變，同時對EGFR 敏感性突變具有良好抑制效果，臨床上可用于EGFR 敏感突變的NSCLC 的一線治療，也可用于繼發T790M 耐藥突變的NSCLC 的治療。

阿美替尼為我國首個獲批的擁有自主知識產權的第三代 EGFR-TKI，是2020年3月31日批準的 1 類創新藥，用于既往經EGFR-TKI 治療時或治療后出現疾病進展，并且經檢測確認存在EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC 成人患者。2021年通過國家醫保談判后價格降到167 元/片，醫保報銷70%，大大減輕了患者用藥負擔，成為我國NSCLC 患者的新選擇。第三代EGFR-TKI 具有良好的耐受性和安全性，但由于阿美替尼上市時間短，臨床用藥經驗不足，到目前為止，未見其導致橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）這類嚴重不良反應的文獻報道，所以，筆者從藥學視角，多方位分析本案例中嚴重不良反應發生的原因及應對措施，供臨床參考。

1 臨床資料

74 歲女性患者，身高145 cm，體質量50 kg，2021年1月確診為“左肺浸潤性腺癌并腦轉移、骨轉移、T1cN1M1 Ⅳ期、EGFR 第19 外顯子缺失”，排除禁忌后，于1月23日開始使用“甲磺酸阿美替尼片 110 mg qd”靶向治療，2月8日出現反復惡心、嘔吐，伴乏力，后逐漸出現尿量減少，伴有雙下肢大腿酸痛，癥狀逐漸加重，為求進一步診治，于2月15日入本院急診?；颊咂鸩∫詠砭?、食欲、睡眠欠佳，大便正常，小便少，體質量無明顯減輕。既往有高血壓病史20年余，使用苯磺酸左氨氯地平片2.5 mg qd、厄貝沙坦氫氯噻嗪片（150 mg/12.5 mg）1 片 qd 控制血壓；有冠心病心絞痛型心功能Ⅱ級病史3年余，使用復方丹參滴丸270 mg tid、硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd、阿托伐他汀鈣片 10 mg qd 治療；有甲狀腺功能減退病史10 余年，口服左甲狀腺素片 50 μg qd治療，疾病控制可。

患者入院當日檢查結果回報，血常規正常，尿常規：尿潛血＋＋＋，肝腎功能：谷丙轉氨酶 77.7 U·L↑，谷草轉氨酶 311.8 U·L↑，尿素氮 25.17 mmol·L↑，肌酐 748.6 umol·L↑；肌酶學：肌紅蛋白295.2 μg·L↑，肌酸激酶同工酶 193.9 IU·L↑，肌酸激酶12 208.4 U·L↑；肌紅蛋白 295.2 μg·L↑；血脂：三酰甘油3.61 mmol·L↑，總膽固醇4.7 mmol·L，高密度脂蛋白膽固醇 0.89 mmol·L，低密度脂蛋白膽固醇3.43 mmol·L↑；電解質：血清鉀 2.73 mmol·L↓，血清鈉 121.5 mmol·L↓，氯82.8 mmol·L↓；心電圖：竇性心律；肺部CT對比1月4日片：左肺下葉占位，較前有減??；頭部核磁：腦內腔隙性梗死灶，腦萎縮，未見急性梗死灶。臨床考慮阿美替尼引起的RM 合并急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），立即停藥，予以積極補液、止嘔、護肝等對癥支持治療。經過15 d的治療，患者肝腎功能、肌酶學逐漸回落，見圖1。家屬到本院藥學門診咨詢后期治療方案的事宜。

圖1 肌酸激酶（A），肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、肌紅蛋白（B）及肝腎功能（C）變化圖Fig 1 Change of creatine kinase（A），creatine kinase isoenzyme，lactate dehydrogenase and myoglobin（B），liver and kidney function（C）

2 分析與討論

2.1 RM

RM 是一種以橫紋肌破壞，細胞內成分如肌紅蛋白、肌酸激酶、電解質等大量釋放入血，導致機體內環境紊亂、急性腎功能損傷等組織器官功能損傷的臨床綜合征。目前沒有統一的診斷標準，普遍認為RM 的癥狀有肌痛或乏力等肌肉癥狀并伴有肌酸激酶顯著增高（超過正常上限10 倍）、血肌酐升高，常有尿色變深及肌紅蛋白尿，可引起急性腎衰竭。該患者入院時有乏力、肌痛等伴少尿癥狀，查肌酸激酶 12 208.4 U·L（正常值：10 ～190 U·L）遠遠超過正常上限值的10 倍，肌酐 748.6 μmol·L（正常值：44 ～80 μmol·L），計算肌酐清除率4.59 mL·min，達到了AKI 3 期的標準，符合RM的特征。

2.2 RM 發生的原因分析

根據我國藥品不良反應事件分析方法遵循的五條原則：

① 患者加用阿美替尼后出現RM。

② 符合阿美替尼已知不良反應類型：阿美替尼說明書提到“在 283 例患者中，不良反應導致9.5%的患者暫停治療，其中發生率最高的為肌酸激酶升高（4.9%），阿美替尼與他汀類藥物合用有可能增加本例患者肌酸激酶升高和/或肌肉癥狀的風險”，本例患者肌酸激酶升高符合阿美替尼已知不良反應類型，而聯合阿托伐他汀，RM發生風險增加。實際上，在一項低劑量阿托伐他汀的多中心臨床試驗中，每日服用10 mg 阿托伐他汀組（5168 例）與安慰劑組（5137 例）比較，RM 發生率差異無統計學意義，低劑量阿托伐他汀組僅報道了1 例非致命性的RM 病例，且該患者有過酗酒和發熱性疾病。有學者認為，與他汀類藥物在代謝上具有相同的肝細胞色素P450 系統（Cytochrome P450 或CYP450）同工酶的藥物，同時服用可能會增加他汀類藥物的血漿濃度；阿美替尼和阿托伐他汀均主要通過CYP3A4 代謝，兩者合用有可能存在代謝性藥物相互作用，引起阿托伐他汀血藥濃度升高?！?019 臺灣專家共識聲明：他汀類藥物不耐受》中提到，存在以下情況更有可能是他汀相關疾病，如服用他汀后4 周內發生疼痛，對稱性髖部屈肌與大腿疼痛，停用他汀2 周內癥狀改善，更換另一種他汀后再次發生同樣癥狀。該患者服用他汀3年余，未發生過不良反應，單純用他汀不能解釋現在的嚴重不良反應。因此，筆者認為阿美替尼是導致患者RM 的主要原因，阿托伐他汀是次要原因。

③ 停藥后對癥處理15 d 后有好轉。

④ 之后未再使用。

⑤ 患者頭部核磁、心電圖未發現急性心肌梗死、腦梗死的證據，不考慮本身疾病引起。所以，RM 可能是阿美替尼引起的不良反應。

2.3 AKI 發生的原因分析

AKI 是由各種病因引起短時間內腎功能快速減退而導致的臨床綜合征，表現為肌酐清除率下降，伴有氮質產物如肌酐、尿素氮等潴留，水、電解質和酸堿平衡紊亂，重者出現多系統并發癥。AKI 符合下列標準之一即可診斷：① 48 h內血清肌酐上升 ≥ 26.5 μmol·L；② 確定或推測過去7 d 內血清肌酐較基礎值升高 ≥50%；③ 尿量減少，6 h 內尿量 ≤ 0.5 mL/（kg·h）。AKI 是RM 常見的并發癥，由于發生RM 后，肌紅蛋白可對腎臟產生直接毒性，其降解產物亞鐵血紅素引起的氧化應激反應對腎臟造成很強的氧化損傷，引起的腎臟血管收縮、腎小管肌紅蛋白管型形成也是引起AKI 發生的重要因素。但該患者既往無腎臟基礎疾病，高血壓、冠心病等基礎疾病控制可，并無導致腎功能惡化的證據；阿美替尼和阿托伐他汀均主要經肝臟代謝后由糞便排泄，對泌尿系統影響較小，說明書分別提到泌尿系統不良反應為蛋白尿和尿白細胞陽性，該患者尿常規未見蛋白尿和白細胞，因此，考慮AKI是繼發于RM。

2.4 處理對策和建議

RM 合并腎損傷主要的治療措施：去除誘因，靜脈補液、利尿，病情較重者應早期進行透析。該患者經過停用口服藥品后積極補液及對癥支持治療，最終病情好轉，治愈出院。出院時，針對該患者抗腫瘤治療方案和他汀類藥物的選擇，臨床藥師提出以下建議：

2.4.1 抗腫瘤治療方案選用奧希替尼 ① 患者診斷明確，為左肺浸潤性腺癌并腦轉移、骨轉移、T1cN1M1 Ⅳ期、EGFR 第19 外顯子缺失，屬于Ⅳ期EGFR 陽性的NSCLC 腦轉移患者，經過阿美替尼的治療，影像學結果顯示肺內、顱內病灶有所控制，提示治療有效；② 第三代EGFR-TKI藥物奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼在臨床研究中顯示出良好的顱內轉移病灶控制效果，因此成為無癥狀腦轉移患者治療的首選藥物。伏美替尼2021年3月上市，當時不可獲得，藥師認為可以選擇奧希替尼。與阿美替尼相比，兩者不良反應有區別，阿美替尼肌酸激酶增高常見，奧希替尼僅見個例報道，但奧希替尼需關注嚴重不良反應間質性肺炎、Q-T 間期延長等。

2.4.2 他汀類藥物選擇氟伐他汀 ① 奧希替尼主要通過CYP3A4 和CYP3A5 代謝，也是這些酶的競爭性抑制劑，所以這些酶的誘導劑或抑制劑均可影響奧希替尼血藥濃度；辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀經肝臟CYP3A4 代謝，氟伐他汀主要經CYP2C9 代謝，瑞舒伐他汀約10%經CYP2C9代謝，普伐他汀、匹伐他汀不通過CYP3A4 代謝，因此，不經CYP 3A4 代謝的他汀類藥物可以選擇。② 奧希替尼還是P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的抑制劑，與瑞舒伐他?。ㄒ环N敏感的BCRP 底物）合并使用后，可使后者的血藥濃度升高。③ 有他汀類所致橫紋肌溶解病史的患者存在復發風險，一項觀察性研究納入了7924 例門診接受他汀類藥物治療的患者，發現氟伐他汀的肌肉癥狀發生率最低。所以綜合藥物相互作用特點及肌毒性的大小，建議選擇氟伐他汀。

2.4.3 其他注意事項 用藥期間仍需注意有無皮疹、腹瀉、惡心、干燥、甲溝炎和口腔炎的發生，特別是有無咳嗽、咳痰等癥狀，警惕間質性肺炎，監測血常規、心電圖、肌酸激酶、肝腎功能等指標，關注藥品不良反應。

3 總結

從本案例可以看出，阿美替尼引起的RM 經對癥治療后可恢復。在使用阿美替尼時，應警惕其與CYP3A4 誘導劑、抑制劑和經此酶代謝的藥物之間的相互作用。在既往使用他汀類藥物的患者中，要注意發生肌肉毒性的風險增加，必須聯合使用時，應選擇相互作用少、肌肉毒性更小的他汀類藥物，并加強療效和不良反應的監測。