黃芩苷領域的文獻計量研究及其可視化分析

惠玉玉，王敏，田文麗，鄧秀平，劉志東*（1.天津中醫藥大學中醫藥研究院 組分中藥國家重點實驗室，天津 301617；2.天津中醫藥大學現代中藥發現與制劑技術教育部工程研究中心，天津 301617）

黃芩苷（baicalin）是從中藥黃芩干燥根中提取獲得的黃酮類化合物，其來源穩定、高效低毒、質量可控且生物學功能多。研究表明，黃芩苷在抗癌、抗氧化、抗炎、保護神經等方面顯示出較好的藥理作用。在胰腺癌的治療中，黃芩苷被鑒定為一種通過JNK/Foxo1/BIM 通路抑制胰腺癌進展的新型調節劑。在抗氧化方面的研究中，不同劑量的黃芩苷治療高膽固醇血癥大鼠，可以有效地降脂、減輕脂肪肝，并且是一種良好的氧化劑，從而用于預防和治療動脈粥樣硬化和冠心病。在抗炎方面的研究中，通過監測黃芩苷對脂多糖（LPS）介導的血管炎癥的影響，發現黃芩苷能抑制LPS 誘導的屏障破壞、細胞黏附分子（CAM）的表達以及單核細胞向人內皮細胞的黏附/跨內皮遷移，同時可以抑制phorbol-12-myristate 13-acetate 和LPS 誘導的內皮細胞蛋白 C受體的脫落，并且在體內抑制 LPS 誘導的高滲透性和白細胞遷移，表明黃芩苷通過抑制高滲透性、CAM 的表達以及白細胞的黏附和遷移而發揮抗炎作用。然而，關于黃芩苷的文獻計量和科學計量研究在數據庫中還未見報道，這使得研究者對黃芩苷研究領域缺乏全面的了解。本文對黃芩苷近20年來的研究進行科學計量和系統總結，以期發現該領域的研究熱點和未來研究趨勢。

文獻計量學是一種常用于研究某領域發展狀況及預測未來研究熱點的有效方法，能夠快速掌握和跟蹤領域發展。目前，文獻計量學分析中，CiteSpace 和VOSviewer 等軟件已經被人們廣泛應用，但這類軟件分析方法存在缺陷，且無法分析超大量數據。R 語言是一門新興的計算機語言，用于文獻計量研究具有全面性、便利性、快捷性等優點。例如，疼痛和炎癥共病的文獻計量發現自1981年以來，世界范圍內對該類研究逐漸變得廣泛，其中最深入的研究方向為神經病理疼痛。抑郁癥相關領域的文獻計量中，發現生活環境及社會壓力與抑郁癥的發生發展密切相關，突發關鍵詞顯示海馬體的深入研究將是抑郁癥領域未來的熱點趨勢。血管鈣化的文獻計量發現，該領域的主要研究熱點是血管鈣化在慢性腎臟病或心血管疾病患者中的分子機制和預后，未來研究的重點將聚焦于血管內治療和針對血管鈣化信號通路的新藥開發。

本研究利用Web of Science 數據庫，使用R語言的Bibliometrix 包，對數據庫中黃芩苷領域的文獻進行計量分析，為黃芩苷的研究熱點和未來趨勢提供指導和幫助。分析流程圖見圖1。

圖1 黃芩苷領域的文獻計量研究及其可視化分析流程圖Fig 1 Flow chart of bibliometrics and visualization of baicalin-related literatures

1 方法

文獻來源：Web of Science 核心集數據庫；檢索策略：主題為baicalin；文獻索引日期：1985年1月1日到2021年6月27日；文獻下載格式：純文本；文獻下載內容：全記錄與引用的參考文獻。使用R軟件（version 4.1.0）中文獻計量學包Bibliometrix（version 3.13）或文獻計量學分析軟件VOSviewer（version 1.6.16）對原始文獻數據的年發文量、國家/地區發文量及合作、機構合作、關鍵詞進行分析?；诳茖W計量學分析的結果，對所分析出來的研究熱點和未來趨勢進一步討論。

2 結果

經過搜索和篩選，共獲得1069 篇關于黃芩苷的文獻，其中研究論文占97.85%，綜述占2.15%。

2.1 年份

由圖2 可知，從1998年至2021年，有關黃芩苷的文章年發文量整體的增長越來越快。1998年到2005年黃芩苷領域的年發文量增長速度緩慢，整體處于平穩階段，共有77 篇關于黃芩苷研究的文章；2006 到2017年，發文量處于緩慢上漲階段。隨著黃芩苷被廣泛關注，相關研究逐步增加。從2018年開始，年發文量突破100 篇，2018 到2020年共發表英文文章350 篇。整體看來，黃芩苷的研究還未達到平臺期，還處于一個增長的態勢。

圖2 黃芩苷領域發文量及累積發文量圖Fig 2 Number and cumulative number of publications in the field of baicalin

2.2 國家/地區發文量與國家/地區間合作關系分析

如圖3a 所示，1069 篇文獻來自42 個國家/地區。其中860 篇來自中國，占所有文獻的80.45%，其次是美國（7.76%）、韓國（5.89%）、中國臺灣（3.74%）、日本（3.55%）、印度和意大利（各占1.03%），發文量均高于10 篇。圖3b 顯示了國家/地區間的合作關系，目前，國際上有關于黃芩苷的研究合作中，中國發文量最多，為104 篇，占總合作數量的71.7%，與中國合作最為密切的國家為美國（60 篇）。發文量和合作關系均表明，目前中國和美國為研究黃芩苷的主要國家。

圖3 國家發文量圖譜（a）和國家合作關系圖譜（b）Fig 3 Publications in various countries （a）and cooperations among countries （b）

2.3 期刊發文量與期刊間合作關系分析

如圖4a 所示，

International immunopharmacology

發表了23 篇，占比2.15%；

European journal of pharmacology

發表了有關黃芩苷的文章20 篇，占比1.87%；

Journal of ethnopharmacology

和

PLoS one

各發表19 篇，各占比1.78%；

Phytotherapy research

發表了有關黃芩苷的文章18 篇，占比1.68%。期刊統計顯示，目前關于黃芩苷的研究主要集中于藥理方向。期刊的合作關系見圖4b。期刊之間的合作錯綜復雜，緊密聯系，說明期刊的共同合作不斷推動著黃芩苷研究領域的發展。

圖4 期刊發文量（a）和期刊合作關系圖譜（b）Fig 4 Publications in journals （a）and cooperations among journals（b）

2.4 關鍵詞與主題詞分析

通過運行VOSviewer 軟件中的共現分析類型，分析類型選所有關鍵詞，進行黃芩苷的可視化圖譜分析。如圖5a 所示，所分析的文獻研究內容均以“baicalin”為中心或基礎而展開，包括“expression”“in-vitro”“apoptosis”“activation” 和“flavonoids”等。其中關鍵詞“baicalin”出現的頻次最多為811 次，其他高頻次的關鍵詞還有“apoptosis”（

n

＝100）和“inflammation”（

n

＝61）等。同時，圖中也發現了有關黃芩苷的研究主要有體外研究、藥物動力學、腦中風、神經保護、細胞通路、急性肺損傷等。關于黃芩苷研究的主題詞的演變見圖5b。將其按時間分為3 個階段，從1998年到2005年，有關黃芩苷的研究主要為細胞凋亡、抗炎活性、提取分離、生物利用度；從2005年到2013年，黃芩苷的研究主要為納米粒子、氧化應激、治療胰腺炎等；從2013年至2021年，黃芩苷的研究演化為體外研究、基因表達和抗凋亡等。

圖5 圖5 關鍵詞共現圖（a）和主題詞演化圖（b）Fig 5 Keywords co-occurrence（a）and change in subject heading （b）

2.5 被引頻次Top10 文章分析

我們分析了黃芩苷領域被引用次數Top10 的文章。如表1 所示，其中有3 篇文章是關于黃芩苷抗炎的研究，包括黃芩苷抗炎機制的研究、與趨化因子結合的研究、對炎癥性疾病的治療研究等；3 篇文章研究內容與黃芩苷抗癌作用有關，包括治療膀胱癌的研究、誘導前列腺癌細胞凋亡等的研究。被引用次數高達599 次，被引頻次前10 的文章大多集中于歐美國家，這表明我國在黃芩苷的研究中，雖然發文量最多，但是研究深度還有所欠缺。

表1 黃芩苷領域文獻被引前10
Tab 1 Top 10 cited articles in the field of baicalin

排名被引期刊名稱國家影響因子（2020）1599 New therapeutic aspects of flavones：The anticancer properties of scutellaria and its main active constituents wogonin，baicalein and baicalin頻次 文獻名稱發表年份2008 Cancer Treatment Reviews England12.111 2291 Antioxidant and free radical scavenging effects of baicalein，baicalin and wogonin 3258 Antitumor effects of Scutellariae radix and its components baicalein，baicalin，and wogonin on bladder cancer cell lines 2000 Anticancer ResearchGreece 2.480 2000 UrologyUSA 2.641 4237 Wogonin，baicalin，and baicalein inhibition of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 gene expressions induced by nitric oxide synthase inhibitors and lipopolysaccharide 2001 Biochemical Pharmacology England 5.853 5186 Induction of apoptosis in prostate cancer cell lines by a flavonoid，baicalin2000 Cancer LettersIreland 8.673 6180 Mechanisms in mediating the anti-inflammatory effects of baicalin and baicalein in human leukocytes 2003 European Journal of Pharmacology Netherlands 4.431 7180 The flavonoid baicalin exhibits anti-inflammatory activity by binding to chemokines 2000 Immunopharmacology Netherlands 4.202 8174 Flavonoid baicalin inhibits HIV-1 infection at the level of viral entry2000 Biochemical and Biophysical Research Communications USA 3.572 9153 Comparative pharmacokinetics of baicalin after oral administration of pure baicalin，Radix scutellariae extract and Huang-Lian-Jie-Du-Tang to rats 2007 Journal of Ethnopharmacology Ireland 4.361 10148 Therapeutic potentials of baicalin and its aglycone，baicalein against inflammatory disorders 2017 European Journal of Medicinal Chemistry France6.51

3 討論

通過對年發文量進行可視化分析，結果顯示，1998年黃芩苷被人們發現，2018年黃芩苷的年發文量出現爆發式增長，且處于持續上升階段，表明黃芩苷的研究處于廣泛被探索的階段。中國在黃芩苷的研究中占據核心地位，是參與國際合作最密切的國家，預示著中醫藥的發展將會走向世界，形成以中國為領導地位的合作平臺。

期刊的文獻計量分析發現，目前關于黃芩苷的研究主要發表于藥理方向的期刊。文獻總結了黃芩的抗腫瘤研究成果，其中黃芩苷作為其主要的生物活性成分，不僅具有細胞抑制作用，而且在體外對各種人類腫瘤細胞系具有細胞毒性，并在體內抑制腫瘤生長。最重要的是，它對正常上皮細胞、外周血細胞和骨髓細胞幾乎沒有毒性。將不同濃度的黃芩苷與膀胱癌細胞一起孵育，發現黃芩苷具有很強的抗腫瘤細胞增殖和抑制腫瘤生長的活性，提示黃芩有望成為一種治療膀胱癌的中藥。同時，研究被引文獻還發現，黃芩苷具有抗炎和抗HIV-1 的活性，其通過干擾HIV-1 Env 與趨化因子輔助受體的相互作用阻止HIV-1 進入靶細胞，提示黃芩苷有望成為抗HIV-1 的藥物。黃芩苷通過減弱NF-

κ

B 的活性和抑制包括單核細胞趨化蛋白在內的幾種炎性細胞因子和趨化因子的表達來清除活性氧（ROS）和改善抗氧化狀態的能力，在糖尿病、心血管疾病、炎癥性腸病、痛風和類風濕關節炎、哮喘、神經退行性疾病、肝腎疾病、腦脊髓炎等疾病中顯示出抗氧化和抗炎作用。關鍵詞共現結果表明黃芩苷相關研究主要集中在抗氧化、神經保護、抗腫瘤等方向。在抗氧化的研究中，黃芩苷可以通過結合泊洛沙姆形成可注射的水凝膠，通過顯著的抗氧化活性，用于傷口愈合的治療。在神經保護的研究中，黃芩苷被腹腔注射于小鼠腦外傷減重模型，結果顯示黃芩苷可以通過激活Akt/Nrf2 通路在創傷性腦損傷小鼠模型中提供神經保護作用。在抗腫瘤的研究中，證實了非毒性劑量的黃芩苷可以顯著抑制卵巢癌細胞的成球能力，并可以抑制卵巢癌干細胞標志物（CD133 和ALDH1A1）的表達。關鍵詞發展演化圖譜顯示，黃芩苷的研究方向是從抗炎活性、提取分離、生物利用度開始的，隨著納米技術的出現，2006年到2013年期間黃芩苷的研究集中在利用納米載藥技術對黃芩苷進行修飾，以提高其水溶性。有研究利用納米技術，有效地將黃芩苷制備成具有極高包封率的近球形顆粒，不僅改善了黃芩苷的物理性質，而且能成功將黃芩苷靶向到肝臟部位。2014年以后，黃芩苷領域的研究演變為體外研究、基因表達等。黃芩苷可以抑制HMGB1/TLR/NF-

κ

B 通路，顯著抑制血清、海馬血漿和一些炎性因子水平，進而顯示出較好的抗抑郁作用。而且，黃芩苷也可以有效地觸發細胞凋亡、抑制轉移并增強乳腺癌的化學敏感性，這意味著黃芩苷可能是治療乳腺癌的有希望的藥物。

此外，由于良好的藥物代謝、分布特性以及低毒性的特點，黃芩苷在成藥性方面具有重要的意義。黃芩苷的口服生物利用度為25%左右，無首過消除作用，通過結腸轉換為黃芩素被吸收，在體內通過酶的作用又轉換為黃芩苷發揮藥理作用。黃芩苷對病理狀態的組織也呈現良好的分布性。對于腦缺血再灌注損傷，黃芩苷給藥后在腦部分布明顯增多，而正常生理狀態下則主要分布在其他臟器。研究也發現，靜脈推注黃芩苷可以透過血腦屏障，并在之后取出的腦脊液或者腦透析液中檢測到黃芩苷。同時，黃芩苷對于動物具有低毒性，無不良反應，表明黃芩苷在成藥性方面具有重要意義。

4 結論

本研究對Web of Science 數據庫核心集收錄的有關黃芩苷的研究論文和綜述進行了可視化分析，發現亞洲國家對黃芩苷的研究較廣泛和深入，其中中國表現最為突出且與美國等其他國家合作密切；研究主要集中在抗腫瘤、抗氧化、抗炎、神經保護、細胞通路研究等方向，關鍵詞演化表明黃芩苷的抗炎、抗氧化和抗腫瘤研究貫穿于整個研究過程，這一結論也與總被引次數最多的文章與發文量最多的期刊內容一致。本文通過文獻計量的方法，確定了黃芩苷抗癌、抗氧化、抗炎的分子機制以及納米制劑研究可能是黃芩苷未來的發展熱點，對黃芩苷的深入研究和未來研究選題具有一定的參考意義。