吸入性糖皮質激素治療兒童哮喘安全性的網狀meta分析

申麗紅，胡利華，尉耘翠，劉小會，王曉玲*，向莉（.醫院藥學部；.臨床研究中心；3.過敏反應科，國家兒童醫學中心/首都醫科大學附屬北京兒童醫院，北京 00045）

支氣管哮喘是一個嚴重的全球健康問題，是兒童中常見的慢性炎癥性疾病，可導致氣道高反應性，常表現為咳嗽、胸悶及喘息，給家庭、社會帶來嚴重的疾病和經濟負擔。調查研究顯示，1990年、2000年、2010年我國16 個城市中14歲以下兒童哮喘患病率分別為0.96%、1.66%和2.38%，呈顯著上升趨勢。

兒童哮喘確診后需要長期規律治療，2021年全球哮喘防治創議指出：為獲得更好的預后，哮喘確診后需要盡早開始含有吸入性糖皮質激素（ICS）的控制治療。當前ICS 類藥物主要包括布地奈德（budesonide，BUD），氟替卡松（fluticasone，FP）， 倍氯米松（beclomethasone，BDP），環索奈德（ciclesonide，CIC）。其吸入裝置主要分為壓力定量氣霧劑（pMDI）或定量氣霧劑（MDI），干粉吸入劑（DPI），霧化吸入器，即氣霧劑、干粉劑和霧化器三大類。

兒童處于特殊生長時期，而ICS 的使用具有廣泛性和特殊性，其長期使用的安全性得到了高度重視，這同時也影響了兒童哮喘的用藥依從性和長期控制。當前，對于4 種常用ICS 及不同裝置及劑量的安全性，已有相關的兩兩對比、三項對比或與安慰劑比較的系統評價，但尚未有4種ICS 的整體排序結果。

網狀meta 分析可通過直接比較和間接比較相結合，量化比較相同主題的兩種以上不同干預措施的相對優勢并對其優劣進行排序，產生較高質量的循證醫學依據。故本研究將應用網狀meta分析方法進行排序，為臨床ICS 用藥提供一定的循證依據，促進哮喘兒童合理用藥。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

① 根據哮喘診斷確診為哮喘患兒（0 ～18歲），非急性發作；② 國內外已發表的ICS 之間或與安慰劑對比治療的相關研究；③ 試驗設計為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），隊列研究（cohort study）等；④ 提供完整數據或可轉化為meta 分析所需數據；⑤ 研究時間≥12 周；⑥ 語言限制為中文和英文。

1.2 文獻排除標準

① 合并有其他嚴重疾病者；② 數據不完整，質量較差，樣本量＜80；③ 重復發表及無法獲得全文的文獻；④ 個案、綜述類文獻。

1.3 文獻檢索

計算機檢索英文數據庫（PubMed，The Cochrane Library，Embase）和中文數據庫[萬方數據（WanFang Data），中國知網（CNKI），中國生物醫學文獻數據庫（CBM）]，并補充檢索臨床試驗注冊平臺（ClinicalTrials.gov）。檢索時間為建庫至2021年12月31日。關鍵詞包括：budesonide，fluticasone，beclomethasone，ciclesonide，inhaled corticosteroid，randomized controlled trial，RCT，cohort study，布地奈德，氟替卡松，倍氯米松，環索奈德，吸入性糖皮質激素，隨機，RCT，隊列等。為獲取資料更全面，同時檢索了相關系統評價參考文獻中的臨床研究。

1.4 文獻篩選及質量評價

檢索上述數據庫后，用NoteExpress 軟件對所得文獻進行剔重，由兩名研究員獨立閱讀題目和摘要，對所有文獻進行歸納整理并標注納入及排除原因。初篩完成后，將所得文獻進行全文閱讀并標注納入及排除原因，保留通過復篩的文獻即為納入文獻。

采用Cochrane 協作網偏倚風險工具（Cochrane Collaboration’s tool for assessing the risk of bias in randomized trials，RoB）和紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）分別對RCT 和非RCT 研究進行評估。Cochrane 偏倚風險工具評價維度包括隨機序列生成、分配序列隱藏、參與者和工作人員的盲法、結果的盲法、不完整結果數據及其他偏倚來源。NOS 通過三大塊八個條目的方法評價隊列研究和病例對照研究，包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價，采用了星極系統的半量化原則，滿分為9 顆星。該步驟由兩人獨立完成，結果不一致時進行協商，無法統一時由第三人進行判斷。

1.5 文獻資料提取

由兩名研究員仔細閱讀全文，對文獻中研究對象信息進行提取，提取信息包括研究員，發表年份，人群，總樣本量，男/女樣本量，每組樣本量，研究設計類型，年齡范圍，療程，觀察指標，使用藥物類型及劑量，給藥裝置等。并將結果進行交叉核對，意見不統一時二人協商確保信息正確，或由第三人提出解決方案。

1.6 統計方法

本研究采用基于頻率學框架實現網狀meta 分析。使用StataMP 17 中的network 及mvmeta 軟件包進行數據處理。所有結局指標均為二分類變量，故采用比值比（odds ratio，

OR

）及95%可信區間（confidence interval，

CI

）作為統計分析的效應量，當

P

＜0.05 時認為差異有統計學意義。存在閉合環時分別擬合不一致性模型和一致性模型，并采用節點劈裂法（node-splitting method）進行局部不一致性檢驗。設定

P

＞0.05 為不存在不一致性，采用一致性模型進行分析；

P

＜0.05 為存在不一致性，采用不一致性模型分析，并分析不一致性來源。使用StataMP 17 繪制網狀關系圖、森林圖、累積概率圖、累積排序概率圖下面積圖（surface under the cumulative ranking，SUCRA）、聯賽圖及漏斗圖等（SUCRA 值的范圍為從0 到1）。

2 結果

2.1 文獻篩選

通過以上數據庫檢索共獲得中英文文獻6941篇，經NoteExpress 剔重2990 篇，閱讀文獻題目和摘要后排除3811 篇，初篩獲得140 篇文獻，閱讀全文后排除108 篇（排除原因如下：非臨床研究9 篇，數據不足20 篇，療程不足12 周14 篇，研究內容不符31 篇，重復或其他原因34 篇），最終獲得文獻32 篇，包括31 篇RCTs，1 篇隊列研究；31 篇英文文獻，1 篇中文文獻。

2.2 文獻基本特征及偏倚風險評估結果

共納入32 項研究，包括13 項雙臂研究，11項三臂研究，6 項四臂研究，2 項五臂研究。研究藥物包括安慰劑（placebo，PBO），BUD，FP，BDP，CIC。研究的吸入裝置包括氣霧劑，干粉劑，霧化吸入器。研究藥物劑量分為大劑量和小劑量，故將多臂研究進行了必要的臂合并，最終涉及17 種干預措施。儲物罐多適用于年齡較小的患兒故未作為分組依據。本研究共納入病例數17 109 例，其中男性10 980 例，女性6129 例。本研究所分析的安全性指標為總不良事件、藥物相關不良事件、嚴重不良事件、口腔念珠菌病等，納入的RCT 研究和隊列研究結局指標將合并進行網狀meta 分析。納入文獻基本信息見表1。

表1 納入32 項研究的基本信息
Tab 1 Basic information of the 32 included studies

注（Note）：①.總不良事件（total adverse events）；②.藥物相關不良事件（drug-related adverse events）；③.嚴重不良事件（serious adverse events）；④.口腔念珠菌病（oral candida）；A.氣霧劑（metered dose inhalers）；B.干粉劑（dry powder inhalers）；C.霧化吸入器（nebulized inhaler）；小.小劑量（low dose）；大.大劑量（high dose）；FP 小，CIC 小，BDP 小（≤200 μg·d）；BUD 小（≤500 μg·d）。

納入研究女性占比/%研究設計年齡/歲干預時間裝置結局指標干預措施Allen 1998[5]25.0 隨機雙盲4 ～111年 干粉劑②④PBO（87） B-FP-小（181）Shapiro 1998[6]22.3 隨機雙盲6 ～1812 周 干粉劑④PBO（103）B-BUD-小（202） B-BUD-大（99）Baker 1999[7]35.6 隨機雙盲 0.5 ～812 周 霧化吸入器③PBO（95） C-BUD-小（193） C-BUD-大（193）Bisgaard 1999[8]33.8 隨機雙盲 0.5 ～412 周 氣霧劑①④PBO（81） A-FP-小（156）Kemp 1999[9]34.0 隨機雙盲 0.5 ～812 周 霧化吸入器③PBO（92） C-BUD-小（174） C-BUD-大（93）LaForce 2000[10]28.5 隨機雙盲4 ～1112 周 干粉劑④PBO（78） B-FP-小（164）de Benedictis 2001[11]27.7 隨機雙盲4 ～111年 干粉劑①B-BDP-大（173） B-FP-大（170）Shapiro 2001[12]35.0 隨機雙盲6 ～1712 周 干粉劑①③PBO（91） B-BUD-小（183）Scott 2001[13]35.1 隨機雙盲 0.5 ～812 周 霧化吸入器①PBO（187）C-BUD-小（268） C-BUD-大（188）Mendelson 2002[14]35.4 隨機雙盲 0.5 ～812 周 霧化吸入器①④PBO（95） C-BUD-小（99） C-BUD-大（97）Ruff 2003[15]40.1 隨機雙盲6 ～1212 周 氣霧劑①PBO（107）A-BDP-小（212）Verona 2003[16]28.0 隨機雙盲4 ～111年 干粉劑②④B-FP-小（267） B-FP-大（261）Bisca 2003[17]37.1 隨機雙盲6 ～1612 周 霧化吸入器，①C-BUD-大（75） B-BDP-大（76）干粉劑Delacourt 2003[18]28.5 隨機0.5 ～612 周 霧化吸入器②③C-BDP-大（62） C-BUD-大（68）Carlsen 2005[19]31.9 隨機雙盲1 ～412 周 氣霧劑①②③ PBO（81） A-FP-小（79）Berger 2005[20]38.3 隨機雙盲 0.5 ～112 周 霧化吸入器①PBO（49） C-BUD-小（48） C-BUD-大（44）Levy 2006[21]44.4 隨機雙盲4 ～1112 周 氣霧劑①②PBO（81） A-FP-小（160）Chen 2006[22]39.7 隨機雙盲0 ～115年 干粉劑③PBO（974）B-BUD-小（1000）Gelfand 2006[23]36.0 隨機雙盲4 ～1112 周 干粉劑①②PBO（254）B-CIC-小（764）Silverman 2006[24]40.1 隨機雙盲5 ～103年 干粉劑③PBO（977）B-BUD-小（1004）Ferguson 2007[25]31.3 隨機雙盲6 ～91年 干粉劑①②③④B-FP-小（114） B-BUD-小（119）von Berg 2007[26]36.4 隨機雙盲6 ～1112 周 氣霧劑，干粉劑①③④A-CIC-小（416） B-BUD-小（205）Vermeulen 2007[27]32.5 隨機雙盲12 ～1712 周 氣霧劑①A-CIC-大（272） A-BUD-大（131）Skoner 2008[28]32.8 隨機雙盲5 ～8.51年 氣霧劑①④PBO（221）A-CIC-小（440）EFC6695 2009[29]40.7 隨機雙盲4 ～1112 周 氣霧劑①③PBO（163）A-CIC-小（338）Pedersen 2009[30]34.7 隨機雙盲6 ～1112 周 氣霧劑①④A-CIC-小（494） A-FP-小（250）BY9010/CA-101 2010[31] 41.0 隨機雙盲4 ～111年 氣霧劑①③PBO（84） A-CIC-小（79） A-CIC-大（76）Pedersen 2010[32]33.9 隨機雙盲6 ～1112 周 氣霧劑①③④ PBO（146）A-CIC-小（927）Brand 2011[33]37.4 隨機雙盲2 ～612 周 氣霧劑④PBO（246）A-CIC-小（746）馬杏娟 2015[34]44.2 隨機數字表4 ～131年 氣霧劑①④A-BUD-小（43） A-CIC-小（43）Oliver 2016[35]37.6 隨機雙盲5 ～1112 周 干粉劑①②③ PBO（119） B-FP-小（474）Wu 2020[36]36.2 隊列研究0 ～212 周 霧化吸入器①④C-BUD-大（389） C-FP-大（389）

文獻偏倚風險結果見圖1。結果顯示，分配序列隱藏、參與者和工作人員的盲法、不完整結果數據及其他偏倚來源存在高風險，其他均為中低風險。納入31 項RCT 研究中有12 項存在高風險，其余均評估為中低風險，1 項隊列研究NOS評分為滿分9 顆星。

圖1 納入RCT 文獻的風險偏倚評估Fig 1 Risk of bias of RCTs

2.3 納入研究的網狀關系圖

各結局指標中，有22 個研究統計了總不良事件；7 個研究統計了藥物相關不良事件；13 個研究統計了嚴重不良事件；14 個RCT 統計了口腔念珠菌病事件6。4 種ICS 治療兒童哮喘安全性的主要結局指標網狀關系見圖2。圖中每個節點代表一種干預措施，節點之間線條代表兩干預措施存在直接比較，節點大小代表干預措施總樣本量，線條粗細代表直接比較的研究數。

圖2 網狀關系圖Fig 2 Reticular diagram

2.4 不一致性檢驗

將結局擬合不一致性模型，其中總不良事件（

P

＝0.5246）、嚴重不良事件（

P

＝0.5898）、口腔念珠菌病（

P

＝0.8909）的

P

值大于0.05，整體無不一致性，同時節點劈裂法檢驗顯示局部不存在不一致性（

P

＞0.05），故均采用一致性模型分析。藥物相關不良事件網狀關系圖未形成閉合環，節點劈裂法檢驗顯示局部不存在不一致性（

P

＞0.05），故采用一致性模型進行分析。

2.5 網狀meta 分析結果及排序

2.5.1 總不良事件 網狀meta 分析結果顯示，“C-FP-大”總不良事件發生情況優于“B-FP-大”[

OR

＝0.22，95%

CI

（0.05，0.88）]，差異有統計學意義，其余組間比較差異均無統計學意義。

2.5.2 藥物相關不良事件 網狀meta 分析結果顯示，各干預措施藥物相關不良事件發生情況的組間比較差異均無統計學意義。

2.5.3 嚴重不良事件 網狀meta 分析結果顯示，“B-BUD-小”嚴重不良事件發生情況低于PBO[

OR

＝0.72，95%

CI

（0.58，0.91）]，差異有統計學意義，其余組間比較差異均無統計學意義。2.5.4 口腔念珠菌病 網狀meta 分析結果顯示，“B-FP-小”口腔念珠菌病發生情況優于“A-BUD-小”[

OR

＝0.11，95%

CI

（0.01，0.99）]和PBO[

OR

＝0.44，95%

CI

（0.21，0.92）]，“A-CIC-小”口腔念珠菌病發生情況優于“A-BUD-小”[

OR

＝0.15，95%

CI

（0.02，0.92）]，差異有統計學意義，其余組間比較差異均無統計學意義。

2.5.5 安全性排序 不同干預措施治療兒童哮喘總不良事件的SUCRA 評分（評分越高代表對應的干預措施安全性越好）及優劣順序見表2。

表2 SUCRA 評分及排序表
Tab 2 SUCRA and ranking

注（Note）：A.氣霧劑（metered dose inhalers）；B.干粉劑（dry powder inhalers）；C.霧化吸入器（nebulized inhaler）；小.小劑量（low dose）；大.大劑量（high dose）；FP 小、CIC 小、BDP 小表示劑量≤200 μg·d；BUD 小表示劑量≤500 μg·d。

排序總不良事件藥物相關不良事件嚴重不良事件口腔念珠菌病干預措施SUCRA干預措施SUCRA干預措施SUCRA干預措施SUCRA 1C-FP-大97.4B-CIC-小72.9B-FP-小77.6C-FP-大92.4 2A-BDP-小82.0B-BUD-小71.1A-FP-小71.5B-BUD-小77.9 3B-CIC-小71.4B-FP-小46.1B-BUD-小64.8B-FP-小73.8 4A-CIC-小64.0B-FP-大45.6C-BUD-小62.7A-CIC-小61.7 5PBO57.0PBO35.6C-BDP-大50.7B-FP-大55.4 6A-FP-小56.6A-FP-小28.8C-BUD-大49.1C-BUD-大44.9 7A-BUD-大54.2PBO46.7PBO41.0 8C-BUD-小47.0A-CIC-大32.2A-FP-小36.4 9A-BUD-小43.7A-CIC-小30.0B-BUD-大30.9 10B-FP-大36.2A-BUD-小14.6C-BUD-小23.8 11B-BUD-小33.7A-BUD-小11.7 12B-BDP-大30.8 13C-BUD-大27.4 14A-CIC-大25.1 15B-FP-小23.4

2.6 發表偏倚檢驗

繪制校正比較漏斗圖進行發表偏倚檢驗，若無小樣本效應（發表偏倚）則點位應圍繞零位線對稱。漏斗圖顯示，藥物相關不良事件、嚴重不良事件、口腔念珠菌病指標的大多數點位均可落在漏斗內，左右較對稱，回歸線斜率小，說明存在發表偏倚的可能性較小（見圖3），而總不良事件的點位表現出不對稱，提示可能存在一定的發表偏倚，經Egger’s 檢驗后

P

值為0.432，大于0.05，故認為該結局指標不存在發表偏倚。

圖3 各結局指標的校正比較漏斗圖Fig 3 Adjusted comparison funnel plots for each outcome

3 討論

目前我國兒童哮喘的總體控制水平尚未達到理想水平，兒童哮喘診治仍然面臨較大的挑戰。2021年全球哮喘防治創議指南及我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》均認為兒童哮喘緩解期長期控制的首選藥物為ICS，ICS 的療效已得到廣泛肯定。

ICS 可通過吸入操作及不同的吸入裝置輸送至器官、支氣管、肺泡，進而控制哮喘癥狀，降低哮喘的發作率、病死率等。肺小氣道為吸入藥物的重要作用部位，根據《穩定期慢性氣道疾病吸入裝置規范應用中國專家共識》，通過將吸入藥物的粒徑控制在2 ～5 μm，將吸氣流速控制在30 L·min左右、增加每次吸氣容積、延長用藥后屏氣時間等措施可以提高藥物在肺小氣道中的沉積率。但有meta 分析結果顯示，不同ICS 粒徑大小對哮喘兒童療效及安全性差異均無統計學意義。而本研究結果顯示，較大劑量吸入FP 時，霧化吸入器的總不良事件發生率低于干粉劑，但該結局指標存在一定發表偏倚，結論仍需進一步高質量研究驗證。

同時本研究結果顯示，使用氣霧劑吸入小劑量藥物時，CIC 口腔念珠菌病發生率低于BUD，提示與BUD 相比，CIC 口腔安全性方面可能具有優勢。值得一提的是，據文獻報道CIC 是一種新型高效藥物，屬于糖皮質激素前藥，具有口腔沉積率低、蛋白結合率高等特點，且在肺部被內源性酯酶分解后才得到活性代謝物——去異丁酰基環索奈德（Des-CIC），在口腔不良反應方面可能存在良好前景，本研究結果對該理論提供了一定支持。CIC 在美國和歐洲已分別被批準應用于4 歲以上和12 歲以上哮喘患者，國內尚未將CIC 用于兒童。RCTs的安全性研究結果顯示，短期研究中（12 ～24 周）CIC 與PBO 相似，長期研究中（12 個月）CIC 與FP相似。另有研究結果顯示，FP 氣霧劑在中高劑量時可導致約7.7%的人群產生下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的抑制。在途徑、療程、劑量參數中，劑量是產生HPA 軸抑制的獨立危險因素。目前針對Ⅲ期臨床試驗的系統評價表明，CIC 治療兒童哮喘的療效和安全性與BUD 和FP 相當。Kelly等進行了涉及1041 例樣本的RCT 研究，試驗組吸入BUD 400 μg·d，對照組吸入奈多羅米16 mg·d或PBO，治療4 ～6年，結果顯示BUD使兒童成年后身高降低約1.2 cm，治療前兩年呈現劑量依賴性，尤其是在青春期前的哮喘兒童中。陳聯輝等meta 分析結果顯示哮喘兒童使用ICS 不會明顯影響成年終身高，而李穎的meta 分析結果顯示ICS 治療半年后對身高抑制作用較明顯，隨時間增長抑制作用減少。目前普遍認為其有短暫生長抑制，但長期影響仍存在爭議。

本研究的局限性：

① CIC 為單一制劑，為避免不同

β

受體激動劑影響，未納入復合制劑研究，故近年文獻較少；且限制樣本量為80 以上，可能遺漏樣本量小但質量高的研究。

② 部分結局指標排序差距不大，結果不穩定，隨樣本量改變其排序結果也可能發生變化。

③ 納入研究質量參差不齊，12 篇文獻評估為高風險。

④ 納入研究中有19 篇為多臂研究，分類干預措施時對其中部分研究進行了必要的臂合并，若臂之間存在差異可能影響結果。

綜上，霧化吸入器可能具有更好的安全性；對于無法耐受口腔不良事件的患兒，CIC 可能具有良好前景。故或可在臨床醫師和臨床藥師評估后針對患兒不良反應發生類型、是否耐受、合并口腔疾病情況等來適當調整ICS 類型及劑量，進行有針對性的藥物治療管理服務。未來應更多地關注CIC在兒童哮喘中的應用。作為哮喘患兒長期控制的首選藥物，受納入研究數量及質量影響，ICS 的合理用藥仍需要進一步高質量的研究驗證。