卡瑞利珠單抗聯(lián)合常規(guī)二聯(lián)化療方案用于晚期非鱗非小細胞肺癌的有效性及可行性

姚鳳龍 王衛(wèi)東 郭加友

肺癌是臨床常見惡性腫瘤疾病之一，患病率在我國位列所有惡性腫瘤疾病的首位。據(jù)2020年統(tǒng)計，我國肺癌患病率高達16%，每年超過50萬例肺癌患者死亡。臨床將肺癌疾病劃分為小細胞癌與非小細胞癌兩類，其中非小細胞肺癌占比超過80%[1]。由于患者早起疾病癥狀較為隱匿，多數(shù)患者初診時疾病已發(fā)展至晚期，錯失最佳治療時機。晚期肺癌患者無法通過手術(shù)治療，僅可采取姑息療法，即化療。近幾年，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑逐漸被運用于多種惡性腫瘤疾病的治療中，提出了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的方案，其優(yōu)點在于提高治療效果的同時，降低對患者免疫功能的影響，不增加患者化療期間不良反應(yīng)[2]。本次研究針對2020年1月-2021年6月連云港市東方醫(yī)院收治的92例晚期非鱗非小細胞肺癌患者進行分析，探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的效果，分析內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽選2020年1月-2021年6月本院收治的晚期非鱗非小細胞肺癌患者92例研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)細胞學(xué)組織檢驗均確診為非鱗非小細胞肺癌，疾病分期為Ⅲ、Ⅳ期；（2）預(yù)計生存時間超過3個月；（3）同意參與且積極配合本次化療治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤疾病；（2）對治療藥物不耐受。根據(jù)奇偶隨機抽簽結(jié)果分組，對照組46例，男23例，女23例；年齡18～75歲，平均（46.95±4.29）歲；根據(jù)TNM分期結(jié)果，25例為Ⅲ期，21例為Ⅳ期。觀察組46例，男24例，女22例；年齡18～75歲，平均（47.13±4.35）歲；根據(jù)TNM分期結(jié)果，24例為Ⅲ期，22例為Ⅳ期。兩組患者基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。此次研究內(nèi)容患者及家屬知情同意，研究取得本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對照組 使用常規(guī)二聯(lián)化療方案，即培美曲塞聯(lián)合順鉑。前者選擇注射用培美曲塞二鈉（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103287），將制劑與氯化鈉注射液（濃度為0.9%）混合，劑量為500 mg/m2，采用靜脈滴注方式給藥，給藥時間需控制在10 min以上，1個療程周期限定為21 d，在每個療程的首日完成靜脈滴注。后者則選擇順鉑注射液（云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021740），同樣需將制劑與氯化鈉注射液（濃度為0.9%）混合，劑量為75 mg/m2，采用靜脈滴注方式給藥，給藥時間需超過120 min，且順鉑注射液需在培美曲塞給藥完畢30 min后滴注，1個療程周期限定為21 d，在每個療程的首日完成靜脈滴注。在每次化療前、每種化療藥物給藥前、滴注完畢后均需注射適量生理鹽水進行緩沖，并為患者提供葉酸片（北京斯利安藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10970079），口服，0.4 mg/次，1～2 次 / d。以控制化療帶來的副作用，其中每個療程周期的前5 d必須連續(xù)服用，后續(xù)階段嚴(yán)格按照醫(yī)囑要求使用，所有患者共開展為期3個療程的治療。

1.2.2 觀察組 在常規(guī)二聯(lián)化療方案基礎(chǔ)上，加用卡瑞利珠單抗，其中常規(guī)二聯(lián)化療方案所使用的藥劑種類、給藥劑量、給藥方法、療程時間等均與對照組完全相同。注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027）單次注射劑量為200 mg，采用靜脈滴注方式給藥，滴注持續(xù)時間需控制在30～60 min。每次給藥前，先將200 mg制劑與5 ml經(jīng)滅菌處理后的注射用水混合復(fù)溶，再選擇氯化鈉注射液（濃度為0.9%）作為藥物溶媒，溶媒劑量為100 ml。卡瑞利珠單抗注射用制劑制備完成后，在每次化療時順鉑滴注完畢30 min后給藥，1個療程周期同樣限定為21 d，在每個療程的首日完成靜脈滴注，觀察組患者在后續(xù)化療期間口服用藥緩解不良反應(yīng)的方法與對照組相同，共開展為期3個療程的治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組3個療程后治療效果，劃分為完全緩解（CR，病灶消失，持續(xù)時間超過4周）、部分緩解（PR，病灶直徑減小超過20%）、疾病穩(wěn)定（SD，病灶直徑增長不超過20%，未見新病灶）、疾病進展（PD，病灶直徑增長超過20%，發(fā)現(xiàn)新病灶）。總有效率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。觀察兩組遠期療效，患者完成治療后進行為期6個月的隨訪，統(tǒng)計患者遠期生存率。檢測兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物、免疫功能指標(biāo)變化。腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）。免疫功能指標(biāo)：CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。觀察統(tǒng)計兩組患者治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0進行結(jié)果統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近遠期療效比較

觀察組近期總有效率和遠期生存率均高于對照組（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組近遠期療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較

治療前兩組腫瘤標(biāo)志物檢查結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)檢測結(jié)果均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較（±s）

組別 CA125（U/ml）CEA（U/ml）CYFRA21-1（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=46） 58.13±3.95 42.09±2.09 37.13±2.99 20.33±1.49 15.52±1.07 10.05±1.01對照組（n=46） 58.09±4.02 46.84±2.11 36.98±3.02 27.04±1.55 15.48±1.03 13.11±1.06 t值 0.048 10.848 0.239 21.167 0.183 14.175 P值 0.962 0.000 0.811 0.000 0.856 0.000

2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

治療前，兩組檢測免疫功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組免疫功能指標(biāo)均下降，但觀察組免疫功能指標(biāo)高于對照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）

組別 CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=46） 35.09±2.31 29.93±1.17 37.49±2.11 32.66±1.73 0.95±0.13 0.75±0.11對照組（n=46） 35.11±2.30 24.18±1.14 37.53±2.15 27.45±1.78 0.96±0.11 0.52±0.16 t值 0.042 23.873 0.090 14.236 0.398 8.034 P值 0.967 0.000 0.928 0.000 0.691 0.000

2.4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

晚期非鱗非小細胞肺癌的患者已經(jīng)無法運用外科手術(shù)的方式進行治療，其與癌細胞轉(zhuǎn)移率高有著密切關(guān)聯(lián)，加之可能雙側(cè)肺葉均已被癌細胞浸潤，完全喪失了手術(shù)條件，因而該類病癥患者只能通過放療或化療的方式抑制病情的進一步發(fā)展[3-4]。其中化療是晚期癌癥的主要治療方式，其通過化學(xué)藥物的方式對癌細胞進行毒殺，在一定程度上可以抑制癌細胞的進一步擴散，從而延長其生存周期[5-6]。

順鉑是目前臨床最常用的鉑類化療藥物，其在人體內(nèi)溶解后無須任何載體輔助，便可直接通過帶電細胞膜組織。順鉑本身屬于含有金屬鉑的絡(luò)合物，其可以直接與癌細胞核內(nèi)的DNA堿基產(chǎn)生結(jié)合，產(chǎn)生3種不同形式的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，從而使DNA被徹底破壞，喪失了復(fù)制、轉(zhuǎn)錄的功能，最終使癌細胞無法自我復(fù)制[7-8]。而且如果提高順鉑的用藥劑量，還會使RNA復(fù)制功能受到抑制，起到降低功能性蛋白合成效率的效果，加速癌細胞的死亡速度[9-10]。順鉑在治療癌癥上具有廣譜性的特點，但同時也會對健康細胞造成一定的毒害，因而臨床應(yīng)用中患者會出現(xiàn)腎臟、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等不良反應(yīng)[11-12]。培美曲塞也是抗癌化療藥物的一種，可以有效抑制癌細胞的代謝功能，從而使其逐漸壞死，加之該藥物屬于多靶點藥物之一，可以在葉酸代謝過程中和多種酶類物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)，有效地抑制葉酸的代謝功能，降低癌細胞的合成速率[13-14]。將其與順鉑聯(lián)合使用是臨床最常規(guī)的二聯(lián)化療方案，二者間作用途徑不同，但可以起到互相輔佐的效果。

卡瑞利珠單抗則是人源型IgG4的單克隆抗體，能夠結(jié)合多種免疫系統(tǒng)細胞膜表面的PD-1，有效抑制癌細胞表面程序性死亡配體1（PD-L1）的生物功能，降低其與巨噬細胞膜上程序性死亡配體2（PD-L2）的相應(yīng)作用，有效提升癌癥患者機體內(nèi)免疫功能的重建效率，并可激活免疫功能以抑制癌細胞的進一步擴散和復(fù)制，起到抑制肺癌進展的效果[15-16]。由于該單抗化療藥物的作用機制與順鉑、培美曲塞均不相同，因而可以采取三聯(lián)化療方案，且卡瑞利珠單抗本身的不良反應(yīng)率低，在聯(lián)合用藥后并不會給患者帶來更多的副作用，使其臨床適用范圍和安全性均得以保障[17-19]。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組通過卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療后，近期治療總有效率為89.13%，明顯高于對照組的58.70%（P＜0.05），該研究結(jié)果與田潔等[20]結(jié)果中，觀察組患者臨床有效率82.5%高于對照組的60.0%相一致。另外，研究結(jié)果顯示，觀察組治療后腫瘤標(biāo)志物各項指標(biāo)均明顯低于對照組（P＜0.05），由此證實觀察組治療方案對消除腫瘤，治療疾病有良好效果。兩組治療后免疫功能指標(biāo)均下降（P＜0.05），證明治療方案對患者免疫功能產(chǎn)生一定影響，而觀察組治療后免疫功能指標(biāo)均高于對照組（P＜0.05），證實觀察組治療方案對患者免疫影響較低。兩組治療后毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），證實觀察組方案增加卡瑞利珠單抗并不會增加患者毒副反應(yīng)，安全性理想。

綜上所述，晚期非鱗非小細胞肺癌患者在常規(guī)二聯(lián)化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療能夠有效提高近期治療效果，延長患者生存時間，調(diào)節(jié)患者免疫功能，安全性理想，提倡運用推廣。